Eine explorative klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von CD19/BCMA CAR-NK bei der Behandlung von rezidivierter und refraktärer IgG4-assoziierter Erkrankung

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen und müssen bereit sein, die Studienverfahren und Nachbeobachtungen einzuhalten.
2. Das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der informierten Einwilligung muss mindestens 18 Jahre und höchstens 70 Jahre betragen.
3. Erfüllung der japanischen Kriterien von 2020 oder der ACR/EULAR IgG4-RD-Klassifikationskriterien.

4. Probanden mit rezidivierendem/refraktärem aktivem IgG4-RD bei Screening mit einem IgG4-RD RI ≥4, die gleichzeitig die folgenden Definitionen von Rezidiv oder refraktärer Erkrankung erfüllen:

   1. Definitionen eines Rezidivs: Probanden mit IgG4-RD, die nach Behandlung eine Remission erreicht haben, aber vor dem Screening wieder aktiv waren und von einem Bewertungsausschuss als Hochrisikogruppe für ein Wiederauftreten eingestuft wurden;
   2. Definitionen vor dem Screening: Probanden hatten Glukokortikoide oder Glukokortikoide in Kombination mit mindestens einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARDs) (einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Leflunomid, Elorimod, Thalidomid usw.) oder mindestens einem zugelassenen biologischen Wirkstoff (bDMARDs) (einschließlich Rituximab, Abatacept, Etanercept, Belimumab usw.) oder zielgerichteten synthetischen (ts) DMARDs (einschließlich Tofacitinib, Upadacitinib, Baricitinib, Abrocitinib, Deucravacitinib usw.) zur Behandlung verwendet, mit einer Gesamtbehandlungsdauer von ≥3 Monaten, sich jedoch immer noch in einem aktiven Krankheitszustand befanden, unwirksam waren, intolerant waren oder während des Glukokortikoid-Ausschleichens ein Rezidiv erlitten.
5. Keine Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen.
6. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneinschluss einen negativen Schwangerschaftstest haben; unbestimmte Ergebnisse werden nicht akzeptiert.
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten KN5601-Infusion durchgehend wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
8. Die Echokardiographie zeigt, dass die Herzstruktur im Wesentlichen normal ist und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 % beträgt; im Elektrokardiogramm werden keine offensichtlichen Abnormalitäten festgestellt.
9. Lungenfunktion: Keine schwere Lungenerkrankung, SpO2 ≥ 92 %.
10. Die Eignung aller Probanden für die Einschreibung muss von einem unabhängigen Bewertungsausschuss (AC) bestätigt werden (der Ausschuss besteht aus unabhängigen Datenmonitoren und klinischen Experten, die von der Studie getrennt sind). Sie überprüfen die Eignung jedes Patienten basierend auf den bei Screening eingegebenen Bewertungen sowie kurzen Beschreibungen der Untersucher zur unterstützenden Diagnose, den Bewertungen und dem klinischen Status des Patienten in Bezug auf die Einschlusskriterien.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer anderen Erkrankung als IgG4-RD (z.B. Asthma), die wahrscheinlich während der Studiendauer systemische Glukokortikoide (GC) zur Krankheitskontrolle erfordert.
2. Malignom innerhalb von 5 Jahren (außer erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom, entferntem Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut).

3. Beim Screening-Besuch muss einer der folgenden Laborwerte erfüllt sein, außer wenn sie durch IgG4-RD verursacht werden:

   1. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN).
   2. Gesamtbilirubin > das Zweifache der ULN, es sei denn, es wird durch Morbus Gilbert verursacht. Morbus Gilbert mit Gesamtbilirubin > das Dreifache der ULN.
   3. Weiße Blutkörperchen (WBC) < 3,0×10⁹/L;
   4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5×10⁹/L;
   5. Hämoglobin < 90 g/L;
   6. Thrombozytenzahl < 75×10⁹/L;
   7. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 45 ml/(min·1,73 m²).
4. Es gibt Hinweise auf eine andere unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Untersuchers die Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen könnte.
5. Aktive Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlungszuweisung/Randomisierung einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit systemischen antimikrobiellen Mitteln erforderte.
6. Erhalt von Rituximab oder anderen B-Zell-depletierenden Therapien innerhalb von 6 Monaten vor dem Baseline-Besuch, es sei denn, die B-Zellen haben sich erholt (B-Zell-Erholung ist definiert als periphere B-Zellzahl ≥ der unteren Grenze des normalen Referenzbereichs oder Rückkehr auf das Niveau vor der Behandlung).
7. Die Verwendung von Sauerstoffzusatz bei Baseline.
8. Beim Screening-Besuch oder innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening-Besuch: T-SPOT positiv. Wenn das Ergebnis unbestimmt ist, muss der T-SPOT wiederholt werden (mit demselben oder einem anderen T-SPOT) und negativ sein.

9. Während der Screening-Besuche Personen mit einer Vorgeschichte chronischer Infektionen oder serologischem Nachweis, einschließlich:

   1. Humanes Immundefizienzvirus-Infektion;
   2. Hepatitis B, angezeigt durch Oberflächenantigen- oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-Positivität;
   3. Hepatitis C, angezeigt durch Anti-Hepatitis-C-Antikörper-Positivität; wenn ein Teilnehmer Hepatitis-C-Antikörper-positiv ist, ist er für die Studienteilnahme berechtigt, wenn er/sie beim Screening eine negative Viruslast aufweist.
10. Geplante Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Studie.
11. Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt oder plant eine Schwangerschaft während der Studienteilnahme.

12. IgG4-RD, die hauptsächlich von fortgeschrittenen fibrotischen Läsionen dominiert wird. Insbesondere Teilnehmer, deren Krankheitsmanifestationen nur aus bestehen:

    1. retroperitonealer Fibrose,
    2. fibrosierender Mediastinitis,
    3. sklerosierender Mesenteritis und
    4. Riedel-Thyreoiditis. Probanden waren nur dann für die Einschreibung geeignet, wenn sie eine nicht-fortgeschrittene fibrotische Erkrankung in mindestens einem Organsystem hatten und ansonsten die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten.
13. Nachweis einer SARS-CoV-2 (COVID-19)-Infektion, die innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlungszuweisung/Randomisierung begann. Teilnehmer, bei denen eine SARS-CoV-2 (COVID-19)-Infektion mehr als 30 Tage vor der Behandlungszuweisung/Randomisierung diagnostiziert wurde, müssen symptomfrei sein und als geeignet für die Studienteilnahme eingestuft werden.
14. Die Forscher berücksichtigen alle Situationen, die das Risiko für die Teilnehmer erhöhen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Vorgeschichte psychischer Erkrankungen, Alkoholismus, Drogenmissbrauch, schlechte Compliance usw.).