Exploratorní klinická studie o bezpečnosti a účinnosti CD19/BCMA CAR-NK při léčbě recidivujícího a refrakterního onemocnění souvisejícího s IgG4

Kritéria zařazení:

1. Subjekty musí být schopny porozumět a poskytnout informovaný souhlas a musí být ochotny dodržovat studijní postupy a následné kontroly.
2. Věk v době podepsání informovaného souhlasu musí být alespoň 18 let a ne více než 70 let.
3. Splňovat japonská kritéria z roku 2020 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR pro IgG4-RD.

4. Subjekty s relabujícím/refrakterním aktivním IgG4-RD při screeningu na IgG4-RD RI ≥4, které současně splňují následující definice relapsu nebo refrakterního onemocnění:

   1. Definice relapsu: subjekty s IgG4-RD dosáhly remise po léčbě, ale byly opět aktivní před screeningem a byly klasifikovány jako vysoce riziková skupina pro recidivu hodnocená hodnotící komisí;
   2. Definice před screeningem: subjekty užívaly glukokortikoidy nebo glukokortikoidy v kombinaci s alespoň jedním konvenčním syntetickým chorobu modifikujícím antirevmatikem (csDMARDs) (včetně cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu, azathioprinu, methotrexátu, cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, leflunomidu, elorimodu, thalidomidu atd.), nebo alespoň jeden schválený biologický přípravek (bDMARDs) (včetně rituximabu, abataceptu, etanerceptu, belimumabu atd.), nebo cílené syntetické (ts) DMARDs (včetně tofacitinibu, upadacitinibu, baricitinibu, abrocitinibu, deucravacitinibu atd.) k léčbě, s celkovou dobou léčby ≥3 měsíce, přesto stále v aktivním stavu onemocnění, neúčinné, nesnášenlivé nebo zažívající relaps během snižování dávky glukokortikoidů.
5. Žádná anamnéza závažné alergické reakce.
6. Ženské účastnice v plodném věku musí mít při zařazení do studie negativní těhotenský test; nejednoznačné výsledky nebudou akceptovány.
7. Ženské subjekty v plodném věku a mužské subjekty s partnerkami v plodném věku musí souhlasit s důsledným používáním účinných metod antikoncepce do 6 měsíců po poslední infuzi KN5601.
8. Echokardiografie ukazuje, že struktura srdce je v podstatě normální a ejekční frakce levé komory (LVEF) je ≥55%; na elektrokardiogramu nejsou nalezeny žádné zjevné abnormality.
9. Plicní funkce: Žádné závažné plicní onemocnění, SpO2 ≥ 92%.
10. Způsobilost všech subjektů pro zařazení musí být potvrzena nezávislou hodnotící komisí (AC) (komise se skládá z nezávislých monitorů dat a klinických odborníků oddělených od studie). Budou přezkoumávat způsobilost každého pacienta na základě skóre zadaných při screeningu, stejně jako stručných popisů poskytnutých vyšetřovateli týkajících se podpůrné diagnózy, skóre a klinického stavu pacienta ve vztahu ke kritériím zařazení.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost stavu jiného než IgG4-RD (např. astma), který pravděpodobně bude vyžadovat systémové glukokortikoidy (GC) pro kontrolu onemocnění během období studie.
2. Malignita v průběhu 5 let (kromě úspěšně léčeného in situ karcinomu, odstraněného dlaždicobuněčného nebo bazocelulárního karcinomu kůže).

3. Během screeningové návštěvy musí být splněna jedna z následujících hodnot laboratorních testů, kromě těch způsobených IgG4-RD:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) větší než třikrát horní hranice normy (ULN).
   2. Celkový bilirubin > dvakrát ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem. Gilbertův syndrom s celkovým bilirubinem > třikrát ULN.
   3. Počet bílých krvinek (WBC) <3,0×10⁹/L;
   4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5×10⁹/L;
   5. Hemoglobin <90 g/L;
   6. Počet krevních destiček <75×10⁹/L;
   7. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 45 ml/(min·1,73m²).
4. Důkazy naznačují přítomnost dalšího nekontrolovaného onemocnění, které vyšetřovatel určil, že může ovlivnit účast subjektu ve studii.
5. Aktivní infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu systémovými antimikrobiálními látkami během 30 dnů před přidělením léčby/randomizací.
6. Obdržení rituximabu nebo jiných B-buněk deplečních terapií do 6 měsíců před základní návštěvou, pokud se B buňky neobnovily (obnova B buněk je definována jako počet B buněk v periferní krvi ≥ dolní hranice normálního referenčního rozsahu nebo návrat na úroveň před léčbou).
7. Použití doplňkového kyslíku při základní návštěvě.
8. Během screeningové návštěvy nebo do 90 dnů před screeningovou návštěvou: T-SPOT pozitivní. Pokud je výsledek nejednoznačný, T-SPOT musí být opakován (pomocí stejného nebo jiného T-SPOTu) a musí být negativní.

9. Během screeningových návštěv, jedinci s anamnézou chronické infekce nebo sérologickými důkazy, včetně:

   1. Infekce virem lidské imunodeficience;
   2. Hepatitida B indikovaná pozitivitou povrchového antigenu nebo protilátky proti jádru hepatitidy B;
   3. Hepatitida C indikovaná pozitivitou protilátky proti hepatitidě C; pokud je účastník pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, bude způsobilý účastnit se studie, pokud je při screeningu negativní na virovou nálož.
10. Plánované očkování živými vakcínami během studie.
11. Účastnice je těhotná nebo kojí, nebo plánuje těhotenství během zařazení do studie.

12. IgG4-RD, která je primárně dominována pokročilými fibrotickými lézemi. Konkrétně, účastníci, jejichž projevy onemocnění se skládají pouze z:

    1. retroperitoneální fibrózy,
    2. fibrotizující mediastinitidy,
    3. sklerotizující mezenteritidy, a
    4. Riedelovy tyreoiditidy. Subjekty byly způsobilé být zařazeny pouze tehdy, pokud měly nepokročilé fibrotické onemocnění v alespoň jednom orgánovém systému a jinak splňovaly kritéria zařazení a vyloučení.
13. Důkazy o infekci SARS-CoV-2 (COVID-19), která začala do 30 dnů před přidělením léčby/randomizací. Účastníci diagnostikovaní s infekcí SARS-CoV-2 (COVID-19) více než 30 dní před přidělením léčby/randomizací musí mít příznaky vyřešeny a být považováni za způsobilé účastnit se studie.
14. Výzkumníci zvažují jakékoli situace, které mohou zvýšit riziko pro účastníky nebo ovlivnit výsledky studie (včetně, ale neomezující se na anamnézu duševního onemocnění, alkoholismu, zneužívání drog, špatné compliance atd.).