Uno Studio Clinico Esplorativo sulla Sicurezza ed Efficacia della Terapia con CAR-NK CD19/BCMA nel Trattamento della Malattia IgG4-correlata Ricorrente e Refrattaria

Criteri di inclusione:

1. I soggetti devono essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato e essere disposti a rispettare le procedure dello studio e il follow-up.
2. L'età al momento della firma del consenso informato deve essere di almeno 18 anni e non superiore a 70 anni.
3. Soddisfare i criteri giapponesi del 2020 o i criteri di classificazione ACR/EULAR per l'IgG4-RD.

4. Soggetti con IgG4-RD attiva recidivante/refrattaria allo screening con un RI IgG4-RD ≥4, che soddisfino contemporaneamente le seguenti definizioni di recidiva o malattia refrattaria:

   1. Definizioni di recidiva: soggetti con IgG4-RD che hanno raggiunto la remissione dopo il trattamento ma erano di nuovo attivi prima dello screening, e sono stati classificati come gruppo ad alto rischio di recidiva valutato dal comitato di valutazione;
   2. Definizioni prima dello screening: i soggetti avevano utilizzato glucocorticoidi o glucocorticoidi combinati con almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia sintetico convenzionale (csDMARD) (inclusi ciclofosfamide, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomide, elorimod, talidomide, ecc.), o almeno un agente biologico approvato (bDMARD) (inclusi rituximab, abatacept, etanercept, belimumab, ecc.), o DMARD sintetici mirati (ts) (inclusi tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, abrocitinib, deucravacitinib, ecc.) per il trattamento, con una durata totale del trattamento di ≥3 mesi, ma ancora in uno stato di malattia attiva, inefficace, intollerante o che ha subito una recidiva durante la riduzione dei glucocorticoidi.
5. Nessuna storia di reazione allergica grave.
6. Le partecipanti femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento nello studio; risultati indeterminati non saranno accettati.
7. Le soggetti femmine in età fertile e i soggetti maschi con partner femmine in età fertile devono accettare di utilizzare costantemente metodi efficaci di contraccezione entro 6 mesi dopo l'ultima infusione di KN5601.
8. L'ecocardiografia mostra che la struttura cardiaca è sostanzialmente normale e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) è ≥55%; non si riscontrano anomalie evidenti all'elettrocardiogramma.
9. Funzione polmonare: Nessuna grave malattia polmonare, SpO2 ≥ 92%.
10. L'idoneità all'arruolamento di tutti i soggetti deve essere confermata da un Comitato di Valutazione (CV) indipendente (il comitato è composto da monitor di dati indipendenti e esperti clinici separati dallo studio). Essi esamineranno l'idoneità di ciascun paziente sulla base dei punteggi inseriti allo screening, nonché delle brevi descrizioni fornite dai ricercatori riguardanti la diagnosi di supporto, i punteggi e lo stato clinico del paziente in relazione ai criteri di arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di una condizione diversa dall'IgG4-RD che (ad esempio, asma) potrebbe richiedere glucocorticoidi sistemici (GC) per il controllo della malattia durante il periodo della sperimentazione.
2. Malignità entro 5 anni (eccetto carcinoma in situ trattato con successo, carcinoma a cellule squamose o basocellulare della pelle asportato).

3. Durante la visita di screening, deve essere soddisfatto uno dei seguenti valori di test di laboratorio, tranne quelli causati da IgG4-RD:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST) sierica o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a tre volte il limite superiore del normale (LSN).
   2. Bilirubina totale > due volte il LSN, a meno che non sia causata dalla malattia di Gilbert. Malattia di Gilbert con bilirubina totale > tre volte LSN.
   3. Conteggio dei globuli bianchi (WBC) <3,0×10⁹/L;
   4. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) <1,5×10⁹/L;
   5. Emoglobina <90 g/L;
   6. Conteggio delle piastrine <75×10⁹/L;
   7. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 45 ml/(min·1,73 m²).
4. Evidenze suggeriscono la presenza di un'altra malattia non controllata, che l'investigatore ha determinato possa influenzare la partecipazione del soggetto alla sperimentazione.
5. Infezione attiva che ha richiesto ospedalizzazione o trattamento con agenti antimicrobici sistemici entro i 30 giorni precedenti all'assegnazione/randomizzazione del trattamento.
6. Ricevuto rituximab o altre terapie di deplezione delle cellule B entro 6 mesi prima della visita basale, a meno che le cellule B non si siano riprese (il recupero delle cellule B è definito come conteggio delle cellule B nel sangue periferico ≥ il limite inferiore dell'intervallo di riferimento normale o ritornato ai livelli pre-trattamento).
7. L'uso di ossigeno supplementare al basale.
8. Durante la visita di screening o entro 90 giorni prima della visita di screening: T-SPOT positivo. Se il risultato è indeterminato, il T-SPOT deve essere ripetuto (utilizzando lo stesso o un diverso T-SPOT) e risultare negativo.

9. Durante le visite di screening, individui con una storia di infezione cronica o evidenza sierologica, inclusi:

   1. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana;
   2. Epatite B indicata da positività dell'antigene di superficie o dell'anticorpo anti-core dell'epatite B;
   3. Epatite C indicata da positività dell'anticorpo anti-epatite C; se un partecipante è positivo per l'anticorpo dell'epatite C, sarà idoneo a partecipare allo studio se è negativo per la carica virale allo screening.
10. Vaccinazione pianificata con vaccini vivi durante la sperimentazione.
11. Il partecipante è incinta o allatta, o pianifica una gravidanza mentre è arruolato nello studio.

12. IgG4-RD che è dominata principalmente da lesioni fibrotiche avanzate. Specificamente, partecipanti le cui manifestazioni della malattia consistono solo di

    1. fibrosi retroperitoneale,
    2. mediastinite fibrosante,
    3. mesenterite sclerosante, e
    4. tiroidite di Riedel. I soggetti erano idonei per l'inclusione solo se avevano malattia fibrotica non avanzata in almeno un sistema d'organo e altrimenti soddisfavano i criteri di inclusione ed esclusione.
13. Evidenza di un'infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19) iniziata entro i 30 giorni precedenti all'assegnazione/randomizzazione del trattamento. Partecipanti diagnosticati con infezione da SARS-CoV-2 (COVID-19) più di 30 giorni prima dell'assegnazione/randomizzazione del trattamento devono aver risolto i sintomi ed essere considerati idonei a partecipare alla sperimentazione.
14. I ricercatori considerano qualsiasi situazione che possa aumentare il rischio per i partecipanti o interferire con i risultati della sperimentazione (inclusi ma non limitati a una storia di malattia mentale, alcolismo, abuso di droghe, scarsa compliance, ecc.).