Et undersøgende klinisk studie om sikkerheden og effektiviteten af CD19/BCMA CAR-NK i behandlingen af tilbagevendende og refraktær IgG4-relateret sygdom

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal kunne forstå og give informeret samtykke og være villige til at overholde undersøgelsesprocedurer og opfølgning.
2. Alderen på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke skal være mindst 18 år og højst 70 år.
3. Opfylde de japanske kriterier fra 2020 eller ACR/EULAR IgG4-RD klassifikationskriterier.

4. Deltagere med tilbagevendende/refraktær aktiv IgG4-RD ved screening på en IgG4-RD RI ≥4, som samtidig opfylder følgende definitioner af tilbagefald eller refraktær sygdom:

   1. Definitioner af tilbagefald: deltagere med IgG4-RD opnåede remission efter behandling, men var aktiv igen før screening, og blev klassificeret som en højrisikogruppe for recidiv vurderet af vurderingsudvalget;
   2. Definitioner af før screening: deltagere havde brugt glukokortikoider eller glukokortikoider kombineret med mindst ét konventionelt syntetisk sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel (csDMARDs) (herunder cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, azathioprin, methotrexat, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, leflunomid, elorimod, thalidomid osv.), eller mindst ét godkendt biologisk middel (bDMARDs) (herunder rituximab, abatacept, etanercept, belimumab osv.), eller målrettede syntetiske (ts) DMARDs (herunder tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, abrocitinib, deucravacitinib osv.) til behandling, med en total behandlingsvarighed på ≥3 måneder, men stadig i en aktiv sygdomsstatus, ineffektiv, intolerante eller oplevede tilbagefald under glukokortikoid nedtrapning.
5. Ingen historie med svær allergisk reaktion.
6. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved inddragelse i undersøgelsen; uafklarede resultater accepteres ikke.
7. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med kvindelige partnere med fødepotentiale skal acceptere konsekvent at bruge effektive præventionsmetoder inden for 6 måneder efter den sidste KN5601 infusion.
8. Echokardiografi viser, at hjertestrukturen er grundlæggende normal, og den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) er ≥55%; ingen tydelige abnormiteter findes på elektrokardiogrammet.
9. Lungefunktion: Ingen alvorlig lungesygdom, SpO2 ≥ 92%.
10. Alle delagernes egnethed til inddragelse skal bekræftes af et uafhængigt Vurderingsudvalg (AC) (udvalget består af uafhængige datamonitorer og kliniske eksperter adskilt fra undersøgelsen). De vil gennemgå hver patients egnethed baseret på de indtastede scores ved screening, samt korte beskrivelser leveret af undersøgerne vedrørende den understøttende diagnose, scores og patientens kliniske status i forhold til inddragelseskriterierne.

Eksklusionskriterier:

1. Tilstedeværelse af en tilstand andet end IgG4-RD, der (f.eks. astma) sandsynligvis vil kræve systemiske glukokortikoider (GC) til sygdomskontrol i forsøgets periode.
2. Malignitet inden for de sidste 5 år (undtagen succesfuldt behandlet in situ cancer, fjernet planocellulært eller basalcellekarcinom i huden).

3. Ved screeningsbesøget skal en af følgende laboratorietestværdier være opfyldt, undtagen dem forårsaget af IgG4-RD.:

   1. Serum aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) større end tre gange den øvre normale grænse (ULN).
   2. Total bilirubin > to gange ULN, medmindre forårsaget af Gilberts sygdom. Gilberts sygdom med total bilirubin > tre gange ULN.
   3. Hvidt blodlegeme (WBC) tælling <3.0×10⁹/L;
   4. Absolut neutrofil tælling (ANC) <1.5×10⁹/L;
   5. Hæmoglobin <90 g/L;
   6. Blodplade tælling <75×10⁹/L;
   7. Estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) ≤ 45 ml/(min·1.73m²).
4. Beviser tyder på tilstedeværelse af en anden ukontrolleret sygdom, som undersøgeren har vurderet kan påvirke deltagerens deltagelse i forsøget.
5. Aktiv infektion, der kræver indlæggelse eller behandling med systemiske antimikrobielle midler inden for de 30 dage før behandlingstildeling/randomisering.
6. Modtaget rituximab eller andre B-celle-depleterende behandlinger inden for 6 måneder før baseline-besøget, medmindre B-celler er genoprettet (B-celle genopretning defineres som perifert blod B-celle tælling ≥ den nedre normale referencegrænse eller returneret til præ-behandlingsniveauer).
7. Brug af supplerende ilt ved baseline.
8. Ved screeningsbesøget eller inden for 90 dage før screeningsbesøget: T-SPOT positiv. Hvis resultatet er uafklaret, skal T-SPOT gentages (ved brug af samme eller en anden T-SPOT) og være negativ.

9. Ved screeningsbesøg, personer med en historie om kronisk infektion eller serologisk bevis, herunder:

   1. Human immundefektvirus infektion;
   2. Hepatitis B som angivet ved overfladeantigen eller hepatitis B kernestof antistof positivitet;
   3. Hepatitis C som angivet ved anti-hepatitis C antistof positivitet; hvis en deltager er hepatitis C antistof positiv, vil de være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis han/hun er negativ for viral belastning ved screening.
10. Planlagt vaccination med levende vacciner under forsøget.
11. Deltageren er gravid eller ammer, eller planlægger graviditet mens de er inddraget i undersøgelsen.

12. IgG4-RD, der primært domineres af avancerede fibrotiske læsioner. Specifikt deltagere, hvis sygdomsmanifestationer kun består af

    1. retroperitoneal fibrose,
    2. fibroserende mediastinitis,
    3. skleroserende mesenteritis, og
    4. Riedels thyroiditis. Deltagere var kun berettiget til at blive inkluderet, hvis de havde ikke-avanceret fibrotisk sygdom i mindst ét organsystem og ellers opfyldte inklusions- og eksklusionskriterierne.
13. Beviser for en SARS-CoV-2 (COVID-19) infektion startet inden for de 30 dage før behandlingstildeling/randomisering. Deltagere diagnosticeret med SARS-CoV-2 (COVID-19) infektion mere end 30 dage før behandlingstildeling/randomisering skal have symptomerne opløst og vurderes som egnede til at deltage i forsøget.
14. Forskere overvejer enhver situation, der kan øge risikoen for deltagerne eller forstyrre forsøgsresultaterne (herunder men ikke begrænset til en historie med psykisk sygdom, alkoholisme, stofmisbrug, dårlig compliance osv.).