Un estudio clínico exploratorio sobre la seguridad y eficacia de CD19/BCMA CAR-NK en el tratamiento de la enfermedad relacionada con IgG4 recidivante y refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben ser capaces de entender y proporcionar el consentimiento informado y estar dispuestos a cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento.
2. La edad en el momento de firmar el consentimiento informado debe ser de al menos 18 años y no más de 70 años.
3. Cumplir con los criterios japoneses de 2020 o los criterios de clasificación ACR/EULAR para IgG4-RD.

4. Los sujetos con IgG4-RD activa recidivante/refractaria en el cribado con un RI de IgG4-RD ≥4, que cumplan simultáneamente las siguientes definiciones de recidiva o enfermedad refractaria:

   1. Definiciones de recidiva: sujetos con IgG4-RD que lograron la remisión después del tratamiento pero volvieron a estar activos antes del cribado, y fueron clasificados como grupo de alto riesgo de recurrencia evaluado por el comité de evaluación;
   2. Definiciones antes del cribado: los sujetos habían usado glucocorticoides o glucocorticoides combinados con al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético convencional (csDMARD) (incluyendo ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida, elorimod, talidomida, etc.), o al menos un agente biológico aprobado (bDMARD) (incluyendo rituximab, abatacept, etanercept, belimumab, etc.), o DMARD sintéticos dirigidos (ts) (incluyendo tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, abrocitinib, deucravacitinib, etc.) para el tratamiento, con una duración total del tratamiento de ≥3 meses, pero aún en un estado de enfermedad activa, ineficaz, intolerante o experimentando recidiva durante la reducción de glucocorticoides.
5. Sin antecedentes de reacción alérgica grave.
6. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa al inscribirse en el estudio; no se aceptarán resultados indeterminados.
7. Las sujetos femeninas en edad fértil y los sujetos masculinos con parejas femeninas con potencial fértil deben acordar usar consistentemente métodos efectivos de anticoncepción dentro de los 6 meses posteriores a la última infusión de KN5601.
8. La ecocardiografía muestra que la estructura cardíaca es básicamente normal y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es ≥55%; no se encuentran anomalías evidentes en el electrocardiograma.
9. Función pulmonar: Sin enfermedad pulmonar grave, SpO2 ≥ 92%.
10. La elegibilidad de todos los sujetos para la inscripción debe ser confirmada por un Comité de Evaluación (CE) independiente (el comité está formado por monitores de datos independientes y expertos clínicos separados del estudio). Revisarán la elegibilidad de cada paciente basándose en las puntuaciones ingresadas en el cribado, así como las breves descripciones proporcionadas por los investigadores sobre el diagnóstico de apoyo, las puntuaciones y el estado clínico del paciente en relación con los criterios de inclusión.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de una condición distinta de IgG4-RD que (por ejemplo, asma) probablemente requiera glucocorticoides sistémicos (GC) para el control de la enfermedad durante el período del ensayo.
2. Malignidad dentro de los 5 años (excepto cáncer in situ tratado con éxito, carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales de la piel resecado).

3. Durante la visita de cribado, debe cumplirse uno de los siguientes valores de prueba de laboratorio, excepto aquellos causados por IgG4-RD:

   1. Aspartato aminotransferasa (AST) sérica o alanina aminotransferasa (ALT) mayor de tres veces el límite superior normal (LSN).
   2. Bilirrubina total > dos veces el LSN a menos que sea causada por la enfermedad de Gilbert. Enfermedad de Gilbert con bilirrubina total > tres veces el LSN.
   3. Recuento de glóbulos blancos (GB) <3.0×10⁹/L;
   4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1.5×10⁹/L;
   5. Hemoglobina <90 g/L;
   6. Recuento de plaquetas <75×10⁹/L;
   7. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 45 ml/(min·1.73m²).
4. Evidencia sugiere la presencia de otra enfermedad no controlada, que el investigador ha determinado puede afectar la participación del sujeto en el ensayo.
5. Infección activa que requirió hospitalización o tratamiento con agentes antimicrobianos sistémicos dentro de los 30 días previos a la asignación/aleatorización del tratamiento.
6. Recibió rituximab u otras terapias deplecionadoras de células B dentro de los 6 meses previos a la visita basal, a menos que las células B se hayan recuperado (la recuperación de células B se define como recuento de células B en sangre periférica ≥ el límite inferior del rango de referencia normal o retornado a los niveles previos al tratamiento).
7. El uso de oxígeno suplementario en la línea basal.
8. Durante la visita de cribado o dentro de los 90 días previos a la visita de cribado: T-SPOT positivo. Si el resultado es indeterminado, el T-SPOT debe repetirse (usando el mismo o un T-SPOT diferente) y mostrarse negativo.

9. Durante las visitas de cribado, individuos con antecedentes de infección crónica o evidencia serológica, incluyendo:

   1. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana;
   2. Hepatitis B indicada por positividad del antígeno de superficie o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B;
   3. Hepatitis C indicada por positividad del anticuerpo contra la hepatitis C; si un participante es positivo para el anticuerpo de la hepatitis C, será elegible para participar en el estudio si es negativo para la carga viral en el cribado.
10. Vacunación planificada con vacunas vivas durante el ensayo.
11. La participante está embarazada o amamantando, o planea un embarazo mientras está inscrita en el estudio.

12. IgG4-RD que está dominada principalmente por lesiones fibróticas avanzadas. Específicamente, participantes cuyas manifestaciones de la enfermedad consisten solo en

    1. fibrosis retroperitoneal,
    2. mediastinitis fibrosante,
    3. mesenteritis esclerosante, y
    4. tiroiditis de Riedel. Los sujetos eran elegibles para ser incluidos solo si tenían enfermedad fibrótica no avanzada en al menos un sistema de órganos y por lo demás cumplían los criterios de inclusión y exclusión.
13. Evidencia de una infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) iniciada dentro de los 30 días previos a la asignación/aleatorización del tratamiento. Los participantes diagnosticados con infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) más de 30 días antes de la asignación/aleatorización del tratamiento deben tener los síntomas resueltos y ser considerados aptos para participar en el ensayo.
14. Los investigadores consideran cualquier situación que pueda aumentar el riesgo para los participantes o interferir con los resultados del ensayo (incluyendo pero no limitado a antecedentes de enfermedad mental, alcoholismo, abuso de drogas, mala adherencia, etc.).