多発性硬化症患者におけるGC012Fの忍容性と安全性を評価する早期探索的研究

選定基準：

• 1. スクリーニング時の検査結果は以下の基準を満たす必要があります：

  • a) 好中球絶対数 ≥ 1.0 × 10^9/L（検査7日前までに支持療法としての増殖因子投与を受けていないこと）；
  • b) リンパ球絶対数 ≥ 1.0×10^9/L；
  • c) ヘモグロビン ≥ 80 g/L（検査7日前までに赤血球輸血を受けていないこと）；
  • d) 血小板数 ≥ 50×10^9/L（検査7日前までに輸血を受けていないこと）；
  • e) 血清IgG ≥ 500 mg/dL；
  • f) 活性化部分トロンボプラスチン時間 ≤ 1.5 × 正常上限（ULN）、プロトロンビン時間（PT） ≤ 1.5 × ULN；
  • g) 適切な腎機能、肝機能、心肺機能： i. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ≤ 3 × ULN； ii. 総ビリルビン < 2 × ULN（ギルバート症候群の被験者では直接ビリルビン ≤ 1.5 × ULN）； iii. クレアチニン ≤ 2 mg/dL またはクレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min（Cockcroft Gault式により推定）； iv. 心エコー（ECHO）またはマルチゲーテッドアキューイジションスキャンにより診断された左室駆出率 ≥ 45%（血球分離8週間以内に実施）、ECHOによる心嚢液貯留の所見なし、臨床的に有意な心電図所見なし； v. 室内空気条件下での基準酸素飽和度 > 92%； vi. 推定糸球体濾過量 ≥ 60 mL/min/1.73 m^2。

• 2. 2017年マクドナルド診断基準に基づくMSの確定診断、および2013年Lublin表現型基準に基づく再発型または進行型MSの診断；

  • 再発寛解型多発性硬化症（RRMS）：

    1. 高効率疾患修飾療法（DMT）（フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、抗白血球分化抗原[CD]20モノクローナル抗体療法など）を≥1回失敗したRRMS患者（少なくとも12か月間の連続使用と定義）。
    2. 過去2年間に少なくとも2回の臨床的再発、または過去2年間に1回の臨床的再発とMRIで≥1個の新規Gd増強病変、または過去6か月以内にMRIで≥1個の新規Gd増強病変； c) スクリーニング時のT1強調脳MRIで≥2個のGd増強病変。

  • 一次性進行型多発性硬化症（PPMS）：

    1. 高効率DMTを失敗し、最近（すなわち1年以内）に疾患活動性が悪化した（EDSS疾患進行スコア≥0.5）一次性進行型MS患者；
    2. スクリーニング時の脳MRIでGd増強病変なし。

  • 二次性進行型多発性硬化症（SPMS）：

    1. 高効率DMTを失敗し、最近（すなわち1年以内）に疾患活動性が悪化した（EDSS疾患進行スコア≥0.5）二次性進行型MS患者；
    2. スクリーニング時の脳MRIでGd増強病変なし。
• 3. EDSSスコア ≥ 2.0 かつ ≤ 6.5；
• 4. 脳脊髄液中のオリゴクローナルバンドまたは上昇したIgGインデックスの存在について、文書化された既往またはスクリーニング時の確認。

除外基準：

• 1. スクリーニング4週間前までに、制御されていないおよび／または入院または静脈内抗菌療法を必要とする真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症。 現在の治療に反応している場合、単純性尿路感染症および単純性細菌性咽頭炎は許可される；
• 2. 活動性結核またはスクリーニング前までに適切に治療されていない潜在性結核；
• 3. 重度の過敏症またはアレルギーの既往；
• 4. 原発性免疫不全；
• 5. 心機能障害または臨床的に有意な心疾患；
• 6. 重度の呼吸器疾患の既往または現在の重度の呼吸器疾患、中等度以上の喘息または慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または肺線維症を含む；
• 7. 現在または既往の肝硬変；
• 8. 過去2年以内のクローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスの既往、および全身性免疫抑制剤／全身性疾患修飾薬の継続的使用の必要性；
• 9. スクリーニング5年以内の活動性悪性腫瘍または悪性腫瘍の既往。 以下は例外とする：根治的治療を受けた早期腫瘍（上皮内癌またはステージI腫瘍、深さ＜1 mmでリンパ節浸潤のない非潰瘍性原発性黒色腫）、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、根治的治療を受けた甲状腺上皮内癌または早期甲状腺癌、子宮頸部上皮内癌、または根治的治療の可能性のある乳癌上皮内癌；
• 10. スクリーニング6か月前までに臨床的に有意な出血症状または明確な出血素因を有する者；
• 11. スクリーニング6か月前までに脳血管障害（脳出血、脳梗塞など）、深部静脈血栓症、および／または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓塞栓症；
• 12. 血液疾患：骨髄異形成症候群に一致する血球減少症の既往；鎌状赤血球貧血またはその他のヘモグロビン異常症の既往；

• 13. 重度の基礎疾患、例えば：

  1. 認知症または精神状態変化の有意な臨床的証拠；
  2. てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、精神障害などのその他の中枢神経系（CNS）疾患または神経変性疾患の既往；
  3. 患者を容認できないリスクにさらす精神障害または心理社会的状態。

• 14. 以下のいずれかの検査で陽性結果：

  1. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性；
  2. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性；またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性でB型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（DNA）が検出下限を超える；
  3. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCVリボ核酸（RNA）が検出下限を超える；
  4. ヒトT細胞白血病ウイルスI型およびII型に対する抗体陽性；
  5. 梅毒抗体陽性。 本研究に含まれる免疫抑制は容認できないリスクをもたらす可能性があるため、活動性HIV感染症、B型肝炎（HBsAg陽性）、またはHCV感染症（抗HCV抗体陽性）の者は除外される。 定量的ポリメラーゼ連鎖反応および／または核酸検査によりウイルス量が検出下限以下であることが示されている場合、B型肝炎またはC型肝炎の既往歴は許可される。 B型肝炎ワクチン接種後に産生されるB型肝炎表面抗体は、既往感染の証拠とはみなされない。
• 15. 血球分離4週間前までに生弱毒ワクチンの投与；
• 16. 血球分離4週間前までに臨床試験で異なる試験薬の投与、または前回の薬剤臨床試験での最終投与からインフォームド・コンセント書（ICF）署名日までの期間がその薬剤の5半減期以内（いずれか長い方）；
• 17. ICF署名12か月前以内の脾臓摘出術；
• 18. CD19および／またはBCMAを標的とする事前療法、またはいずれかの標的に対するCAR T製品療法；
• 19. 血球分離6か月前以内のリツキシマブ投与または4か月前以内のオファツムマブ投与；
• 20. 血球分離1か月前以内にシポニモドおよびオザニモドで治療された患者；
• 21. 血球分離6週間前以内にフィンゴリモドで治療された患者；
• 22. 血球分離3か月前以内にテリフルノミドで治療された患者；
• 23. ICF署名8週間前以内の大手術または研究中の計画手術（局所麻酔下での手術が予定されている被験者は、輸注後2週間以内に手術が行われない場合に限り許可される）；
• 24. 臓器移植の既往；
• 25. 2017年マクドナルド基準に基づく単相性疾患、放射線学的に隔離された症候群、臨床的に隔離された症候群、および進行性隔離性硬化症の確定診断；
• 26. 視神経脊髄炎スペクトラム障害またはミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質抗体関連疾患の既往、またはスクリーニング時にMSが疑われる神経疾患；
• 27. CNSまたは脊髄腫瘍、代謝性または感染性脊髄病変、遺伝性進行性CNS疾患、サルコイドーシス、または研究評価を妨げる非MS進行性神経疾患の既往；
• 28. 脳血管虚血／出血、認知症、既往または現在の脊髄病変、MSに関連しない小脳疾患、または研究者が神経毒性評価に干渉する可能性があると判断するその他の疾患などのCNS障害；
• 29. 抗てんかん薬で十分に制御されていても、発作の既往；
• 30. 神経毒性のリスクを高める可能性のあるMS病変または症状、スクリーニング5年以内の腫瘍様病変（直径≥3 cm）または意識レベルの低下を含むがこれらに限定されない、および／またはMS以外の活動性で臨床的に有意な併存CNS病理学的変化の存在、これらは研究結果の解釈に影響を与えるか、神経毒性の識別または評価を複雑にする可能性がある；

• 31. 腰椎穿刺（LP）の禁忌、以下を含むがこれらに限定されない：

  1. 研究者の意見により、LPの実施を妨げるか被験者の手技リスクを高める可能性のある腰椎の既知または疑われる構造的異常；
  2. 増加または制御不能な出血のリスク、LP部位またはその周囲の血管異常または腫瘍、凝固カスケード障害、血小板機能異常、または血小板数異常を含むがこれらに限定されない；
  3. 抗凝固剤（例：ワルファリン）または抗血小板剤（低用量アスピリン[100 mg/日以下]は許可される）を服用している被験者は、研究者がLPのために一時的に抗凝固剤または抗血小板療法を中止することが患者にとって安全であると判断しない限り、選定基準を満たさない；
• 32. プロトコル要件に従ってMRIを受けることを望まない、またはできない被験者、例えば閉所恐怖症によりMRIを受けられない者、またはMRIの明確な禁忌（例：金属インプラント、体内の金属異物、心臓ペースメーカー、除細動器など）を有する者；
• 33. 血球分離完了からリンパ球除去開始までの間に、いずれかのDMT（プロトコルで許可されたブリッジング療法、例えば低用量ホルモンを除く）の開始；
• 34. 研究者の判断により、被験者の研究への完全な参加を妨げるか、研究結果を混乱させる、またはこの研究への参加が被験者の最善の利益にならない状況。