Este é um Estudo Exploratório Inicial para Avaliar a Tolerabilidade e Segurança do GC012F em Doentes com Esclerose Múltipla

Critérios de Inclusão:

• 1. Os resultados dos testes laboratoriais no rastreio devem cumprir os seguintes critérios:

  • a) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L (sem administração de fatores de crescimento para cuidados de suporte nos 7 dias anteriores ao teste);
  • b) Contagem absoluta de linfócitos ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hemoglobina ≥ 80 g/L (sem transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores ao teste);
  • d) Contagem de plaquetas ≥ 50×10^9/L (sem transfusão de sangue nos 7 dias anteriores ao teste);
  • e) IgG sérica ≥ 500 mg/dL;
  • f) Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
  • g) Função renal, hepática e cardiopulmonar adequada: i. Alanina aminotransferase sérica e aspartato aminotransferase ≤ 3 × LSN; ii. Bilirrubina total < 2 × LSN (bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert); iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (estimada de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault); iv. Indivíduos com fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45% (realizada nas 8 semanas anteriores à aférese) diagnosticada por ecocardiografia (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla e sem evidência de derrame pericárdico determinado por ECO e sem achados eletrocardiográficos clinicamente significativos; v. Saturação de oxigénio basal > 92% em condições de ar ambiente; vi. Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 2. Diagnóstico confirmado de EM com base nos critérios de diagnóstico de McDonald de 2017 e diagnóstico de EM recidivante ou progressiva com base nos critérios de fenótipo de Lublin de 2013 para esclerose múltipla;

  • Esclerose múltipla recidivante-remitente (EMRR):

    1. doentes com EMRR que falharam ≥ 1 terapêutica modificadora da doença (TMD) altamente eficaz (fingolimode, siponimode, ozanimode, e terapia com anticorpo monoclonal anti-cluster de diferenciação [CD] 20 de leucócitos, etc.) (definida como pelo menos 12 meses de uso contínuo).
    2. Pelo menos 2 recidivas clínicas nos últimos 2 anos, ou 1 recidiva clínica nos últimos 2 anos com ≥ 1 nova lesão realçada com Gd na RM, ou ≥ 1 nova lesão realçada com Gd na RM nos últimos 6 meses; c) ≥ 2 lesões realçadas com Gd na RM cerebral ponderada em T1 no rastreio.

  • Esclerose múltipla primária progressiva (EMPP):

    1. doentes com EM primária progressiva que falharam TMD altamente eficaz e cuja atividade da doença piorou recentemente (ou seja, dentro de 1 ano) (pontuação de progressão da doença EDSS ≥ 0,5);
    2. sem lesões realçadas com Gd na RM cerebral no rastreio.

  • Esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP):

    1. doentes com EM secundária progressiva que falharam TMD altamente eficaz e cuja atividade da doença piorou recentemente (ou seja, dentro de 1 ano) (pontuação de progressão da doença EDSS ≥ 0,5);
    2. sem lesões realçadas com Gd na RM cerebral no rastreio.
• 3. Pontuação EDSS ≥ 2,0 e ≤ 6,5;
• 4. Historial documentado ou confirmação no rastreio da presença de bandas oligoclonais ou índice de IgG elevado no LCR.

Critérios de Exclusão:

• 1. Infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra não controlada e/ou que requeira hospitalização ou terapia antimicrobiana intravenosa nas 4 semanas anteriores ao rastreio. Infeção do trato urinário não complicada e faringite bacteriana não complicada são permitidas se houver resposta à terapia atual;
• 2. Tuberculose ativa ou tuberculose latente que não tenha sido tratada adequadamente antes do rastreio;
• 3. Historial de hipersensibilidade ou alergia grave;
• 4. Imunodeficiência primária;
• 5. Função cardíaca comprometida ou doença cardíaca clinicamente significativa;
• 6. Historial de doenças respiratórias graves ou doenças respiratórias graves atuais, incluindo asma moderada ou grave ou superior ou doença pulmonar obstrutiva crónica, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar;
• 7. Cirrose atual ou história de cirrose;
• 8. Historial de doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico nos últimos 2 anos, e necessidade de uso contínuo de imunossupressores sistémicos/fármacos modificadores da doença sistémicos;
• 9. Qualquer neoplasia maligna ativa ou história de neoplasia maligna nos 5 anos anteriores ao rastreio. As seguintes são exceções: tumores em estágio inicial que tenham sido submetidos a tratamento radical (carcinoma in situ ou tumores em estágio I, melanoma primário não ulcerativo com profundidade < 1 mm e sem envolvimento ganglionar), carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma da tiroide in situ ou cancro da tiroide em estágio inicial que tenha sido submetido a tratamento radical, carcinoma cervical in situ, ou cancro da mama in situ que tenha sido submetido a tratamento potencialmente radical;
• 10. Indivíduos com sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou diátese hemorrágica definida nos 6 meses anteriores ao rastreio;
• 11. Eventos trombóticos arteriais ou venosos, como distúrbios cerebrovasculares (incluindo hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc.), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio;
• 12. Distúrbios hematológicos: Historial de citopenia consistente com síndrome mielodisplásico; histórico de anemia falciforme ou outras hemoglobinopatias;

• 13. Condições médicas subjacentes graves, tais como:

  1. Evidência clínica significativa de demência ou alterações do estado mental;
  2. Historial de quaisquer outras doenças do sistema nervoso central (SNC) ou doenças neurodegenerativas, como epilepsia, convulsão, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson e psicose;
  3. Distúrbios mentais ou condições psicossociais que coloquem os doentes em risco inaceitável.

• 14. Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes:

  1. Positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH);
  2. Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg); ou positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com ácido desoxirribonucleico (ADN) do vírus da hepatite B acima do limite inferior de deteção do ensaio;
  3. Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) com ácido ribonucleico (ARN) do VHC acima do limite inferior de deteção do ensaio;
  4. Positivo para anticorpos contra o vírus linfotrópico de células T humanas tipos I e II;
  5. Positivo para anticorpo da sífilis. Como a imunossupressão incluída neste estudo pode representar um risco inaceitável, são excluídos aqueles com infeção ativa por VIH, hepatite B (positivo para HBsAg) ou infeção por VHC (positivo para anticorpos anti-VHC). É permitido que os indivíduos tenham um histórico prévio de hepatite B ou C, desde que a carga viral seja demonstrada estar abaixo do limite de deteção por reação em cadeia da polimerase quantitativa e/ou teste de ácido nucleico. Os anticorpos de superfície da hepatite B produzidos após a vacinação contra a hepatite B não são considerados evidência de infeção prévia.
• 15. Administração de uma vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores à aférese;
• 16. Receção de um fármaco investigacional diferente num ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à aférese, ou o intervalo de tempo desde a última dose do fármaco investigacional no ensaio clínico anterior de fármacos até à data de assinatura do formulário de consentimento informado (FCI) ainda estar dentro de 5 meias-vidas desse fármaco (o que for mais longo);
• 17. Esplenectomia nos 12 meses anteriores à assinatura do FCI;
• 18. Terapia prévia direcionada ao CD19 e/ou BCMA, ou terapia com produto CAR T contra qualquer alvo;
• 19. Receção de rituximabe nos 6 meses ou ofatumumabe nos 4 meses anteriores à aférese;
• 20. Doentes tratados com siponimode e ozanimode no mês anterior à aférese;
• 21. Doentes tratados com fingolimode nas 6 semanas anteriores à aférese;
• 22. Doentes tratados com teriflunomida nos 3 meses anteriores à aférese;
• 23. Cirurgia maior nas 8 semanas anteriores à assinatura do FCI ou cirurgia planeada durante o estudo (exceto para indivíduos agendados para cirurgia sob anestesia local, desde que a cirurgia não seja realizada nas 2 semanas após a infusão);
• 24. Historial prévio de transplante de órgãos;
• 25. Diagnóstico confirmado de doença monofásica, síndrome radiologicamente isolado, síndrome clinicamente isolado e esclerose isolada progressiva com base nos critérios de McDonald de 2017;
• 26. Historial de distúrbio do espectro da neuromielite ótica ou doença relacionada com anticorpos da glicoproteína oligodendrócito da mielina, ou doenças neurológicas suspeitas de EM no rastreio;
• 27. Historial de tumores do SNC ou da medula espinhal, lesões medulares metabólicas ou infeciosas, doenças progressivas hereditárias do SNC, sarcoidose ou doenças neurológicas progressivas não-EM que interfiram com as avaliações do estudo;
• 28. Distúrbios do SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, lesões medulares anteriores ou atuais, doenças cerebelares não relacionadas com a EM, ou outras doenças consideradas pelo investigador como potencialmente interferentes com a avaliação da neurotoxicidade;
• 29. Historial de convulsões, mesmo que as convulsões tenham sido bem controladas com fármacos antiepiléticos;
• 30. Lesões ou sintomas de EM que tenham o potencial de aumentar o risco de neurotoxicidade, incluindo, mas não limitado a, lesões tipo tumor (≥ 3 cm de diâmetro nos 5 anos anteriores ao rastreio) ou nível de consciência deprimido, e/ou a presença de alterações patológicas concomitantes ativas e clinicamente significativas do SNC além da EM, que possam afetar a interpretação dos resultados do estudo ou complicar a identificação ou avaliação da neurotoxicidade;

• 31. Quaisquer contraindicações para punção lombar (PL), incluindo, mas não limitado a:

  1. Anomalias estruturais conhecidas ou suspeitas da vértebra lombar que, na opinião do investigador, possam interferir com a realização da PL ou aumentar o risco do procedimento para o indivíduo;
  2. Risco de hemorragia aumentada ou incontrolável, incluindo, mas não limitado a, anomalias vasculares ou tumores no local da PL ou à sua volta, distúrbios da cascata de coagulação, função plaquetária anormal ou contagens plaquetárias anormais;
  3. Indivíduos que estejam a tomar um anticoagulante (por exemplo, varfarina) ou um agente antiplaquetário (aspirina em dose baixa [100 mg/dia ou menos] é permitida) não cumprem os critérios de inclusão, a menos que o investigador considere seguro para o doente interromper temporariamente a terapia anticoagulante ou antiplaquetária para a PL;
• 32. Indivíduos que não estejam dispostos ou não possam realizar RM de acordo com os requisitos do protocolo, como aqueles que não possam realizar RM devido a claustrofobia, ou aqueles com contraindicações claras para RM (por exemplo, implantes metálicos, corpos estranhos metálicos no corpo, pacemakers cardíacos, desfibrilhadores, etc.);
• 33. Início de qualquer TMD (exceto para terapias de ponte permitidas pelo protocolo, como hormonas em dose baixa) entre a conclusão da aférese e o início da linfodepleção;
• 34. Circunstâncias que, a critério do investigador, possam impedir a participação total do indivíduo no estudo ou confundir os resultados do estudo, ou tornar a participação neste estudo não ser do melhor interesse do indivíduo.