Dies ist eine frühe exploratorische Studie zur Bewertung der Verträglichkeit und Sicherheit von GC012F bei Patienten mit Multipler Sklerose

Einschlusskriterien:

• 1. Die Laborergebnisse beim Screening müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • a) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10^9/L (innerhalb von 7 Tagen vor dem Test wurde kein Wachstumsfaktor zur unterstützenden Behandlung verabreicht);
  • b) Absolute Lymphozytenzahl ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hämoglobin ≥ 80 g/L (innerhalb von 7 Tagen vor dem Test wurde keine Erythrozyten-Transfusion verabreicht);
  • d) Thrombozytenzahl ≥ 50×10^9/L (innerhalb von 7 Tagen vor dem Test wurde keine Bluttransfusion verabreicht);
  • e) Serum-IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × oberer Grenzwert (ULN), Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  • g) Ausreichende Nieren-, Leber-, kardiopulmonale Funktion: i. Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 3 × ULN; ii. Gesamtbilirubin < 2 × ULN (direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN für Probanden mit Gilbert-Syndrom); iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel); iv. Probanden mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥ 45 % (innerhalb von 8 Wochen vor der Apherese durchgeführt), diagnostiziert durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated-Acquisition-Scan, ohne Hinweise auf Perikarderguss laut ECHO und ohne klinisch signifikante elektrokardiographische Befunde; v. Basale Sauerstoffsättigung > 92 % unter Raumluftbedingungen; vi. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 2. Bestätigte Diagnose von MS basierend auf den McDonald-Diagnosekriterien von 2017 und Diagnose von schubförmiger oder progredienter MS basierend auf den Lublin-Phänotypkriterien für Multiple Sklerose von 2013;

  • Schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS):

    1. Patienten mit RRMS, bei denen ≥ 1 hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapie (DMT) (Fingolimod, Siponimod, Ozanimod und anti-Leukozyten-Cluster-of-Differentiation [CD] 20 monoklonale Antikörpertherapie, etc.) versagt hat (definiert als mindestens 12 Monate kontinuierlicher Anwendung).
    2. Mindestens 2 klinische Schübe in den letzten 2 Jahren oder 1 klinischer Schub in den letzten 2 Jahren mit ≥ 1 neuen Gd-anreichernden Läsionen im MRT oder ≥ 1 neue Gd-anreichernde Läsion im MRT innerhalb der letzten 6 Monate; c) ≥ 2 Gd-anreichernde Läsionen im T1-gewichteten Hirn-MRT beim Screening.

  • Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS):

    1. Patienten mit primär progredienter MS, bei denen eine hochwirksame DMT versagt hat und deren Krankheitsaktivität sich kürzlich (d.h. innerhalb von 1 Jahr) verschlechtert hat (EDSS-Krankheitsprogressionswert ≥ 0,5);
    2. Keine Gd-anreichernden Läsionen im Hirn-MRT beim Screening.

  • Sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS):

    1. Patienten mit sekundär progredienter MS, bei denen eine hochwirksame DMT versagt hat und deren Krankheitsaktivität sich kürzlich (d.h. innerhalb von 1 Jahr) verschlechtert hat (EDSS-Krankheitsprogressionswert ≥ 0,5);
    2. Keine Gd-anreichernden Läsionen im Hirn-MRT beim Screening.
• 3. EDSS-Wert ≥ 2,0 und ≤ 6,5;
• 4. Dokumentierte Anamnese oder Bestätigung beim Screening des Vorhandenseins von oligoklonalen Banden oder eines erhöhten IgG-Index im Liquor.

Ausschlusskriterien:

• 1. Nicht kontrollierte und/oder eine Krankenhauseinweisung oder intravenöse antimikrobielle Therapie erfordernde Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. Unkomplizierte Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind erlaubt, wenn sie auf die aktuelle Therapie ansprechen;
• 2. Aktive Tuberkulose oder latente Tuberkulose, die vor dem Screening nicht angemessen behandelt wurde;
• 3. Anamnese schwerer Überempfindlichkeit oder Allergie;
• 4. Primärer Immundefekt;
• 5. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung;
• 6. Anamnese schwerer Atemwegserkrankungen oder aktuelle schwere Atemwegserkrankungen, einschließlich mittelschwerem oder schwerem oder höhergradigem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenfibrose;
• 7. Aktuelle oder Anamnese von Leberzirrhose;
• 8. Anamnese von Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes innerhalb der letzten 2 Jahre und die Notwendigkeit der kontinuierlichen Anwendung von systemischen Immunsuppressiva/systemischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten;
• 9. Jede aktive Malignität oder Anamnese von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening. Folgende Ausnahmen gelten: Frühstadium-Tumoren, die radikal behandelt wurden (Carcinoma in situ oder Stadium-I-Tumoren, nicht-ulzeratives primäres Melanom mit einer Tiefe < 1 mm und ohne Lymphknotenbeteiligung), Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Schilddrüsenkarzinom in situ oder Frühstadium-Schilddrüsenkrebs, der radikal behandelt wurde, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ, der potenziell radikal behandelt wurde;
• 10. Personen mit klinisch signifikanten Blutungsymptomen oder definitiver hämorrhagischer Diathese innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
• 11. Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Störungen (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt, etc.), tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
• 12. Hämatologische Erkrankungen: Anamnese von Zytopenie, die mit myelodysplastischem Syndrom vereinbar ist; Anamnese von Sichelzellenanämie oder anderen Hämoglobinopathien;

• 13. Schwere zugrunde liegende medizinische Erkrankungen, wie:

  1. Signifikante klinische Hinweise auf Demenz oder Veränderungen des mentalen Status;
  2. Anamnese von anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder neurodegenerativen Erkrankungen, wie Epilepsie, Krampfanfall, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit und Psychose;
  3. Psychische Störungen oder psychosoziale Bedingungen, die Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzen.

• 14. Positive Ergebnisse bei einem der folgenden Tests:

  1. Positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV);
  2. Positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); oder positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA) oberhalb der unteren Nachweisgrenze des Assays;
  3. Positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oberhalb der unteren Nachweisgrenze des Assays;
  4. Positiv auf Antikörper gegen humane T-lymphotrope Viren Typ I und II;
  5. Positiv auf Syphilis-Antikörper. Da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellen kann, sind Personen mit aktiver HIV-Infektion, Hepatitis B (positiv auf HBsAg) oder HCV-Infektion (positiv auf Anti-HCV-Antikörper) ausgeschlossen. Probanden dürfen eine frühere Anamnese von Hepatitis B oder C haben, sofern gezeigt wird, dass die Viruslast unter der Nachweisgrenze durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion und/oder Nukleinsäuretest liegt. Hepatitis-B-Oberflächenantikörper, die nach Hepatitis-B-Impfung gebildet werden, gelten nicht als Nachweis einer früheren Infektion.
• 15. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese;
• 16. Erhalt eines anderen Prüfpräparats in einer klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese, oder das Zeitintervall von der letzten Dosis des Prüfpräparats in der vorherigen Arzneimittel-Studie bis zum Datum der Unterschrift der Einwilligungserklärung (ICF) liegt noch innerhalb von 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels (je nachdem, was länger ist);
• 17. Splenektomie innerhalb von 12 Monaten vor der Unterschrift der ICF;
• 18. Vorherige Therapie gegen CD19 und/oder BCMA oder CAR-T-Produkt-Therapie gegen jedes Ziel;
• 19. Erhalt von Rituximab innerhalb von 6 Monaten oder Ofatumumab innerhalb von 4 Monaten vor der Apherese;
• 20. Patienten, die mit Siponimod und Ozanimod innerhalb von 1 Monat vor der Apherese behandelt wurden;
• 21. Patienten, die mit Fingolimod innerhalb von 6 Wochen vor der Apherese behandelt wurden;
• 22. Patienten, die mit Teriflunomid innerhalb von 3 Monaten vor der Apherese behandelt wurden;
• 23. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 8 Wochen vor der Unterschrift der ICF oder geplanter chirurgischer Eingriff während der Studie (außer für Probanden, die für eine Operation unter Lokalanästhesie geplant sind, vorausgesetzt, die Operation wird nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion durchgeführt);
• 24. Vorherige Anamnese von Organtransplantation;
• 25. Bestätigte Diagnose von monophasischer Erkrankung, radiologisch isoliertem Syndrom, klinisch isoliertem Syndrom und progressiver isolierter Sklerose basierend auf den McDonald-Kriterien von 2017;
• 26. Anamnese von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung oder Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierter Erkrankung oder neurologischen Erkrankungen, die beim Screening auf MS verdächtigt werden;
• 27. Anamnese von ZNS- oder Rückenmarkstumoren, metabolischen oder infektiösen Rückenmarksläsionen, hereditären progressiven ZNS-Erkrankungen, Sarkoidose oder nicht-MS-progredienten neurologischen Erkrankungen, die die Studienbewertungen beeinträchtigen;
• 28. ZNS-Erkrankungen, wie zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, frühere oder aktuelle Rückenmarksläsionen, Kleinhirnerkrankungen, die nicht mit MS zusammenhängen, oder andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers potenziell die Neurotoxizitätsbewertung beeinträchtigen könnten;
• 29. Anamnese von Krampfanfällen, auch wenn Krampfanfälle mit Antiepileptika gut kontrolliert wurden;
• 30. MS-Läsionen oder Symptome, die das Risiko von Neurotoxizität erhöhen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf tumorartige Läsionen (≥ 3 cm Durchmesser innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening) oder Bewusstseinsstörungen, und/oder das Vorhandensein von aktiven, klinisch signifikanten begleitenden ZNS-Pathologien außer MS, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder die Identifizierung oder Bewertung von Neurotoxizität erschweren könnten;

• 31. Jede Kontraindikation für Lumbalpunktion (LP), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Bekannte oder vermutete strukturelle Anomalien der Lendenwirbelsäule, die nach Ansicht des Prüfers die Durchführung der LP beeinträchtigen oder das Risiko des Eingriffs für den Probanden erhöhen könnten;
  2. Risiko von erhöhtem oder unkontrollierbarem Blutungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gefäßanomalien oder Tumoren an oder um die LP-Stelle, Gerinnungskaskadenstörungen, abnorme Thrombozytenfunktion oder abnorme Thrombozytenzahlen;
  3. Probanden, die ein Antikoagulans (z.B. Warfarin) oder ein Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen (niedrigdosiertes Aspirin [100 mg/Tag oder weniger] ist erlaubt), erfüllen nicht die Einschlusskriterien, es sei denn, der Prüfer hält es für sicher, dass der Patient das Antikoagulans oder die Thrombozytenaggregationshemmung für die LP vorübergehend absetzen kann;
• 32. Probanden, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich gemäß Protokollanforderungen einem MRT zu unterziehen, wie z.B. solche, die aufgrund von Klaustrophobie kein MRT durchführen können, oder solche mit klaren Kontraindikationen für MRT (z.B. Metallimplantate, Metallfremdkörper im Körper, Herzschrittmacher, Defibrillatoren, etc.);
• 33. Beginn einer DMT (außer protokoll-erlaubter Bridging-Therapien, wie niedrigdosierte Hormone) zwischen Abschluss der Apherese und Beginn der Lymphodepletion;
• 34. Umstände, die nach Ansicht des Prüfers die volle Teilnahme des Probanden an der Studie behindern oder die Studienergebnisse verwirren könnten oder die Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse des Probanden erscheinen lassen.