Este es un Estudio Exploratorio Temprano para Evaluar la Tolerabilidad y Seguridad de GC012F en Pacientes con Esclerosis Múltiple

Criterios de inclusión:

• 1. Los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección deben cumplir los siguientes criterios:

  • a) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L (no se administra factor de crecimiento para cuidados de apoyo en los 7 días previos a la prueba);
  • b) Recuento absoluto de linfocitos ≥ 1,0 × 10^9/L;
  • c) Hemoglobina ≥ 80 g/L (no se administra transfusión de glóbulos rojos en los 7 días previos a la prueba);
  • d) Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L (no se administra transfusión de sangre en los 7 días previos a la prueba);
  • e) IgG sérica ≥ 500 mg/dL;
  • f) Tiempo de tromboplastina parcial activado ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
  • g) Función renal, hepática y cardiopulmonar adecuada: i. Alanina aminotransferasa sérica y aspartato aminotransferasa ≤ 3 × LSN; ii. Bilirrubina total < 2 × LSN (bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN para sujetos con síndrome de Gilbert); iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (estimado según la fórmula de Cockcroft-Gault); iv. Sujetos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45% (realizada en las 8 semanas previas a la aféresis) diagnosticada por ecocardiografía (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple y sin evidencia de derrame pericárdico determinado por ECO y sin hallazgos electrocardiográficos clínicamente significativos; v. Saturación de oxígeno basal > 92% en condiciones de aire ambiente; vi. Tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 2. Diagnóstico confirmado de EM según los criterios diagnósticos de McDonald de 2017 y diagnóstico de EM recidivante o progresiva según los criterios fenotípicos de Lublin de 2013 para la esclerosis múltiple;

  • Esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR):

    1. pacientes con EMRR que han fracasado ≥ 1 terapia modificadora de la enfermedad (TME) altamente eficaz (fingolimod, siponimod, ozanimod y terapia con anticuerpos monoclonales anti-cluster de diferenciación [CD] 20 de leucocitos, etc.) (definida como al menos 12 meses de uso continuo).
    2. Al menos 2 recidivas clínicas en los últimos 2 años, o 1 recidiva clínica en los últimos 2 años con ≥ 1 lesión nueva realzada con gadolinio en la RM, o ≥ 1 lesión nueva realzada con gadolinio en la RM en los últimos 6 meses; c) ≥ 2 lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral ponderada en T1 en la selección.

  • Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP):

    1. pacientes con EM primaria progresiva que han fracasado TME altamente eficaz y cuya actividad de la enfermedad ha empeorado recientemente (es decir, en el último año) (puntuación de progresión de la enfermedad EDSS ≥ 0,5);
    2. sin lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral en la selección.

  • Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP):

    1. pacientes con EM secundaria progresiva que han fracasado TME altamente eficaz y cuya actividad de la enfermedad ha empeorado recientemente (es decir, en el último año) (puntuación de progresión de la enfermedad EDSS ≥ 0,5);
    2. sin lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral en la selección.
• 3. Puntuación EDSS ≥ 2,0 y ≤ 6,5;
• 4. Antecedentes documentados o confirmación en la selección de la presencia de bandas oligoclonales o un índice de IgG elevado en el LCR.

Criterios de exclusión:

• 1. Infección fúngica, bacteriana, viral u otra no controlada y/o que requiera hospitalización o terapia antimicrobiana intravenosa en las 4 semanas previas a la selección. Se permiten infecciones urinarias no complicadas y faringitis bacteriana no complicada si responden a la terapia actual;
• 2. Tuberculosis activa o latente que no haya sido tratada adecuadamente antes de la selección;
• 3. Antecedentes de hipersensibilidad o alergia grave;
• 4. Inmunodeficiencia primaria;
• 5. Función cardíaca alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa;
• 6. Antecedentes de enfermedades respiratorias graves o enfermedades respiratorias graves actuales, incluyendo asma moderada o grave o superior, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar;
• 7. Cirrosis actual o antecedentes de cirrosis;
• 8. Antecedentes de enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico en los últimos 2 años, y necesidad de uso continuo de inmunosupresores sistémicos/fármacos modificadores de la enfermedad sistémicos;
• 9. Cualquier malignidad activa o antecedentes de malignidad en los 5 años previos a la selección. Se exceptúan los siguientes: tumores en estadio temprano que han recibido tratamiento radical (carcinoma in situ o tumores en estadio I, melanoma primario no ulcerativo con profundidad < 1 mm y sin afectación ganglionar), carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de tiroides in situ o cáncer de tiroides en estadio temprano que ha recibido tratamiento radical, carcinoma cervical in situ, o cáncer de mama in situ que ha recibido tratamiento potencialmente radical;
• 10. Aquellos que presenten síntomas de sangrado clínicamente significativos o diátesis hemorrágica definida en los 6 meses previos a la selección;
• 11. Eventos trombóticos arteriales o venosos como trastornos cerebrovasculares (incluyendo hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar en los 6 meses previos a la selección;
• 12. Trastornos hematológicos: Antecedentes de citopenia consistente con síndrome mielodisplásico; antecedentes de anemia de células falciformes u otras hemoglobinopatías;

• 13. Afecciones médicas subyacentes graves, tales como:

  1. Evidencia clínica significativa de demencia o cambios en el estado mental;
  2. Antecedentes de cualquier otro trastorno del sistema nervioso central (SNC) o enfermedades neurodegenerativas, como epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson y psicosis;
  3. Trastornos mentales o condiciones psicosociales que coloquen a los pacientes en un riesgo inaceptable.

• 14. Resultados positivos en cualquiera de las siguientes pruebas:

  1. Positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
  2. Positivo para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg); o positivo para anticuerpos del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) con ADN del virus de la hepatitis B por encima del límite inferior de detección del ensayo;
  3. Positivo para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo;
  4. Positivo para anticuerpos contra el virus linfotrópico de células T humanas tipos I y II;
  5. Positivo para anticuerpos de la sífilis. Dado que la inmunosupresión incluida en este estudio puede suponer un riesgo inaceptable, se excluyen aquellos con infección activa por VIH, hepatitis B (positivo para HBsAg) o infección por VHC (positivo para anticuerpos anti-VHC). Se permite que los sujetos tengan antecedentes previos de hepatitis B o C, siempre que se demuestre que la carga viral está por debajo del límite de detección mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y/o pruebas de ácidos nucleicos. Los anticuerpos de superficie de la hepatitis B producidos tras la vacunación contra la hepatitis B no se consideran evidencia de infección previa.
• 15. Administración de una vacuna atenuada viva en las 4 semanas previas a la aféresis;
• 16. Recepción de un fármaco en investigación diferente en un ensayo clínico en las 4 semanas previas a la aféresis, o el intervalo de tiempo desde la última dosis del fármaco en investigación en el ensayo clínico de fármacos anterior hasta la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI) sigue estando dentro de las 5 vidas medias de ese fármaco (lo que sea más largo);
• 17. Esplenectomía en los 12 meses previos a la firma del FCI;
• 18. Terapia previa dirigida a CD19 y/o BCMA, o terapia con producto CAR T contra cualquier diana;
• 19. Recepción de rituximab en los 6 meses previos a la aféresis o de ofatumumab en los 4 meses previos a la aféresis;
• 20. Pacientes tratados con siponimod y ozanimod en el mes previo a la aféresis;
• 21. Pacientes tratados con fingolimod en las 6 semanas previas a la aféresis;
• 22. Pacientes tratados con teriflunomida en los 3 meses previos a la aféresis;
• 23. Cirugía mayor en las 8 semanas previas a la firma del FCI o cirugía planificada durante el estudio (excepto para sujetos programados para cirugía bajo anestesia local, siempre que la cirugía no se realice en las 2 semanas posteriores a la infusión);
• 24. Antecedentes previos de trasplante de órganos;
• 25. Diagnóstico confirmado de enfermedad monofásica, síndrome radiológicamente aislado, síndrome clínicamente aislado y esclerosis aislada progresiva según los criterios de McDonald de 2017;
• 26. Antecedentes de trastorno del espectro de la neuromielitis óptica o enfermedad relacionada con anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de la mielina, o enfermedades neurológicas sospechosas de EM en la selección;
• 27. Antecedentes de tumores del SNC o de la médula espinal, lesiones medulares metabólicas o infecciosas, enfermedades progresivas hereditarias del SNC, sarcoidosis u otras enfermedades neurológicas progresivas no relacionadas con la EM que interfieran con las evaluaciones del estudio;
• 28. Trastornos del SNC, como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, lesiones medulares previas o actuales, enfermedades cerebelosas no relacionadas con la EM u otras enfermedades que el investigador considere que puedan interferir con la evaluación de la neurotoxicidad;
• 29. Antecedentes de convulsiones, incluso si las convulsiones han estado bien controladas con fármacos antiepilépticos;
• 30. Lesiones o síntomas de EM que tengan el potencial de aumentar el riesgo de neurotoxicidad, incluyendo pero no limitado a lesiones similares a tumores (≥ 3 cm de diámetro en los 5 años previos a la selección) o nivel de conciencia deprimido, y/o la presencia de cambios patológicos concomitantes activos y clínicamente significativos en el SNC distintos de la EM, que puedan afectar la interpretación de los resultados del estudio o complicar la identificación o evaluación de la neurotoxicidad;

• 31. Cualquier contraindicación para la punción lumbar (PL), incluyendo pero no limitado a:

  1. Anomalías estructurales conocidas o sospechadas de la vértebra lumbar que, en opinión del investigador, puedan interferir con la realización de la PL o aumentar el riesgo del procedimiento para el sujeto;
  2. Riesgo de sangrado aumentado o incontrolable, incluyendo pero no limitado a anomalías vasculares o tumores en o alrededor del sitio de la PL, trastornos de la cascada de coagulación, función plaquetaria anormal o recuentos plaquetarios anormales;
  3. Los sujetos que estén tomando un anticoagulante (por ejemplo, warfarina) o un agente antiplaquetario (se permite aspirina en dosis bajas [100 mg/día o menos]) no cumplen los criterios de inclusión a menos que el investigador considere seguro para el paciente suspender temporalmente la terapia anticoagulante o antiplaquetaria para la PL;
• 32. Sujetos que no estén dispuestos o no puedan someterse a una RM según los requisitos del protocolo, como aquellos que no puedan someterse a una RM debido a claustrofobia, o aquellos con contraindicaciones claras para la RM (por ejemplo, implantes metálicos, cuerpos extraños metálicos en el cuerpo, marcapasos cardíacos, desfibriladores, etc.);
• 33. Inicio de cualquier TME (excepto terapias puente permitidas por el protocolo, como hormonas en dosis bajas) entre la finalización de la aféresis y el inicio de la linfodepleción;
• 34. Circunstancias que, según el criterio del investigador, puedan dificultar la participación completa del sujeto en el estudio o confundir los resultados del estudio, o hacer que la participación en este estudio no sea del mejor interés del sujeto.