Questo è uno Studio Esplorativo Preliminare per Valutare la Tollerabilità e la Sicurezza di GC012F in Pazienti con Sclerosi Multipla

Criteri di inclusione:

• 1. I risultati dei test di laboratorio allo screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • a) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.0 × 10^9/L (nessun fattore di crescita viene somministrato per cure di supporto entro 7 giorni prima del test);
  • b) Conta assoluta dei linfociti ≥ 1.0×10^9/L;
  • c) Emoglobina ≥ 80 g/L (nessuna trasfusione di globuli rossi viene somministrata entro 7 giorni prima del test);
  • d) Conta piastrinica ≥ 50×10^9/L (nessuna trasfusione di sangue viene somministrata entro 7 giorni prima del test);
  • e) IgG sieriche ≥ 500 mg/dL;
  • f) Tempo di tromboplastina parziale attivato ≤ 1.5 × limite superiore del normale (LSN), tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × LSN;
  • g) Funzione renale, epatica, cardiopolmonare adeguata: i. Alanina aminotransferasi sierica e aspartato aminotransferasi ≤ 3 × LSN; ii. Bilirubina totale < 2 × LSN (bilirubina diretta ≤ 1.5 × LSN per soggetti con sindrome di Gilbert); iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (stimata secondo la formula di Cockcroft Gault); iv. Soggetti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% (eseguita entro 8 settimane prima della aferesi) diagnosticata da ecocardiografia (ECO) o scansione multi-gated acquisition e nessuna evidenza di versamento pericardico determinata da ECO e nessun reperto elettrocardiografico clinicamente significativo; v. Saturazione di ossigeno basale > 92% in condizioni di aria ambiente; vi. Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 mL/min/1.73 m^2.

• 2. Diagnosi confermata di SM basata sui criteri diagnostici di McDonald 2017 e diagnosi di SM recidivante o progressiva basata sui criteri fenotipici di Lublin 2013 per la sclerosi multipla;

  • Sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR):

    1. pazienti con SMRR che hanno fallito ≥ 1 terapia modificante la malattia (DMT) altamente efficace (fingolimod, siponimod, ozanimod e terapia con anticorpi monoclonali anti-cluster di differenziazione [CD] 20 dei leucociti, ecc.) (definita come almeno 12 mesi di uso continuo).
    2. Almeno 2 recidive cliniche negli ultimi 2 anni, o 1 recidiva clinica negli ultimi 2 anni con ≥ 1 nuova lesione captante gadolinio alla risonanza magnetica, o ≥ 1 nuova lesione captante gadolinio alla risonanza magnetica entro gli ultimi 6 mesi; c) ≥ 2 lesioni captanti gadolinio alla risonanza magnetica cerebrale pesata in T1 allo screening.

  • Sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP):

    1. pazienti con SM primariamente progressiva che hanno fallito DMT altamente efficace e la cui attività di malattia è peggiorata recentemente (cioè, entro 1 anno) (punteggio di progressione della malattia EDSS ≥ 0.5);
    2. nessuna lesione captante gadolinio alla risonanza magnetica cerebrale allo screening.

  • Sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP):

    1. pazienti con SM secondariamente progressiva che hanno fallito DMT altamente efficace e la cui attività di malattia è peggiorata recentemente (cioè, entro 1 anno) (punteggio di progressione della malattia EDSS ≥ 0.5);
    2. nessuna lesione captante gadolinio alla risonanza magnetica cerebrale allo screening.
• 3. Punteggio EDSS ≥ 2.0 e ≤ 6.5;
• 4. Storia documentata o conferma allo screening della presenza di bande oligoclonali o di un indice IgG elevato nel liquido cerebrospinale.

Criteri di esclusione:

• 1. Infezione fungina, batterica, virale o altra non controllata e/o che richiede ospedalizzazione o terapia antimicrobica endovenosa entro 4 settimane prima dello screening. Sono consentite infezioni del tratto urinario non complicate e faringite batterica non complicata se rispondono alla terapia attuale;
• 2. Tubercolosi attiva o tubercolosi latente che non è stata trattata appropriatamente prima dello screening;
• 3. Storia di ipersensibilità o allergia grave;
• 4. Immunodeficienza primaria;
• 5. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa;
• 6. Storia di malattie respiratorie gravi o attuali malattie respiratorie gravi, inclusa asma moderata o grave o superiore o malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare;
• 7. Cirrosi attuale o storia di cirrosi;
• 8. Storia di malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico entro i 2 anni precedenti e necessità di uso continuo di immunosoppressori sistemici/farmaci modificanti la malattia sistemici;
• 9. Qualsiasi malignità attiva o storia di malignità entro 5 anni prima dello screening. Fanno eccezione: tumori in stadio iniziale che hanno subito trattamento radicale (carcinoma in situ o tumori di stadio I, melanoma primario non ulcerativo con profondità < 1 mm e nessun coinvolgimento linfonodale), carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma squamocellulare della pelle, carcinoma tiroideo in situ o cancro tiroideo in stadio iniziale che ha subito trattamento radicale, carcinoma cervicale in situ, o cancro al seno in situ che ha subito trattamento potenzialmente radicale;
• 10. Coloro che hanno avuto sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o diatesi emorragica definita entro 6 mesi prima dello screening;
• 11. Eventi trombotici arteriosi o venosi come disturbi cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening;
• 12. Disturbi ematologici: Storia di citopenia coerente con sindrome mielodisplastica; storia di anemia falciforme o altre emoglobinopatie;

• 13. Condizioni mediche sottostanti gravi, come:

  1. Significativa evidenza clinica di demenza o cambiamenti dello stato mentale;
  2. Storia di qualsiasi altro disturbo del sistema nervoso centrale (SNC) o malattie neurodegenerative, come epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson e psicosi;
  3. Disturbi mentali o condizioni psicosociali che pongono i pazienti a rischio inaccettabile.

• 14. Risultati positivi in uno qualsiasi dei seguenti test:

  1. Positivo per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
  2. Positivo per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o positivo per anticorpi anti-core dell'epatite B (HBcAb) con acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B sopra il limite inferiore di rilevamento del test;
  3. Positivo per anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) con acido ribonucleico (RNA) dell'HCV sopra il limite inferiore di rilevamento del test;
  4. Positivo per anticorpi contro il virus linfotropico delle cellule T umane di tipo I e II;
  5. Positivo per anticorpi della sifilide. Poiché l'immunosoppressione inclusa in questo studio può comportare un rischio inaccettabile, sono esclusi coloro con infezione da HIV attiva, epatite B (positivo per HBsAg) o infezione da HCV (positivo per anticorpi anti-HCV). Ai soggetti è consentito avere una precedente storia di epatite B o C, a condizione che il carico virale sia dimostrato essere al di sotto del limite di rilevamento mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa e/o test degli acidi nucleici. Gli anticorpi di superficie dell'epatite B prodotti a seguito della vaccinazione contro l'epatite B non sono considerati evidenza di infezione precedente.
• 15. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della aferesi;
• 16. Ricezione di un diverso farmaco sperimentale in una sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della aferesi, o l'intervallo di tempo dall'ultima dose del farmaco sperimentale nella precedente sperimentazione clinica farmacologica alla data di firma del modulo di consenso informato (ICF) è ancora entro 5 emivite di quel farmaco (qualunque sia più lungo);
• 17. Splenectomia entro 12 mesi prima della firma dell'ICF;
• 18. Precedente terapia mirata a CD19 e/o BCMA, o terapia con prodotto CAR T contro qualsiasi bersaglio;
• 19. Ricezione di rituximab entro 6 mesi o ofatumumab entro 4 mesi prima della aferesi;
• 20. Pazienti trattati con siponimod e ozanimod entro 1 mese prima della aferesi;
• 21. Pazienti trattati con fingolimod entro 6 settimane prima della aferesi;
• 22. Pazienti trattati con teriflunomide entro 3 mesi prima della aferesi;
• 23. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima della firma dell'ICF o chirurgia pianificata durante lo studio (eccetto per soggetti programmati per chirurgia in anestesia locale, a condizione che la chirurgia non venga eseguita entro 2 settimane dopo l'infusione);
• 24. Precedente storia di trapianto d'organo;
• 25. Diagnosi confermata di malattia monofasica, sindrome radiologicamente isolata, sindrome clinicamente isolata e sclerosi progressiva isolata basata sui criteri di McDonald 2017;
• 26. Storia di disturbo dello spettro della neuromielite ottica o malattia correlata agli anticorpi della glicoproteina oligodendrocitica della mielina, o malattie neurologiche sospette di SM allo screening;
• 27. Storia di tumori del SNC o del midollo spinale, lesioni metaboliche o infettive del midollo spinale, malattie progressive ereditarie del SNC, sarcoidosi o malattie neurologiche progressive non-SM che interferiscono con le valutazioni dello studio;
• 28. Disturbi del SNC, come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, precedenti o attuali lesioni del midollo spinale, malattie cerebellari non correlate alla SM, o altre malattie ritenute dallo sperimentatore potenzialmente interferenti con la valutazione della neurotossicità;
• 29. Storia di convulsioni, anche se le convulsioni sono state ben controllate con farmaci antiepilettici;
• 30. Lesioni o sintomi della SM che hanno il potenziale di aumentare il rischio di neurotossicità, inclusi ma non limitati a lesioni simili a tumori (≥ 3 cm di diametro entro 5 anni prima dello screening) o livello di coscienza depresso, e/o la presenza di cambiamenti patologici concomitanti attivi, clinicamente significativi del SNC diversi dalla SM, che possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o complicare l'identificazione o la valutazione della neurotossicità;

• 31. Qualsiasi controindicazione alla puntura lombare (LP), inclusi ma non limitati a:

  1. Anomalie strutturali note o sospette della vertebra lombare che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con l'esecuzione della LP o aumentare il rischio della procedura per il soggetto;
  2. Rischio di sanguinamento aumentato o incontrollabile, inclusi ma non limitati ad anomalie vascolari o tumori nel sito o attorno al sito di LP, disturbi della cascata coagulativa, funzione piastrinica anormale o conte piastriniche anormali;
  3. I soggetti che stanno assumendo un anticoagulante (es. warfarin) o un agente antiaggregante piastrinico (aspirina a basso dosaggio [100 mg/giorno o meno] è consentita) non soddisfano i criteri di inclusione a meno che lo sperimentatore non ritenga sicuro per il paziente interrompere temporaneamente la terapia anticoagulante o antiaggregante per la LP;
• 32. Soggetti che non sono disposti o non sono in grado di sottoporsi a risonanza magnetica secondo i requisiti del protocollo, come coloro che non possono sottoporsi a risonanza magnetica a causa di claustrofobia, o coloro con chiare controindicazioni alla risonanza magnetica (es. impianti metallici, corpi estranei metallici nel corpo, pacemaker cardiaci, defibrillatori, ecc.);
• 33. Inizio di qualsiasi DMT (eccetto terapie di ponte consentite dal protocollo, come ormoni a basso dosaggio) tra il completamento della aferesi e l'inizio della linfodeplezione;
• 34. Circostanze che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possono ostacolare la piena partecipazione del soggetto allo studio o confondere i risultati dello studio, o rendere la partecipazione a questo studio non nel migliore interesse del soggetto.