To jest wczesne badanie eksploracyjne mające na celu ocenę tolerancji i bezpieczeństwa GC012F u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Kryteria włączenia:

• 1. Wyniki badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria:

  • a) Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 × 10^9/L (w ciągu 7 dni przed badaniem nie podano czynnika wzrostu w celu opieki wspomagającej);
  • b) Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 1,0 × 10^9/L;
  • c) Hemoglobina ≥ 80 g/L (w ciągu 7 dni przed badaniem nie przeprowadzono transfuzji krwinek czerwonych);
  • d) Liczba płytek krwi ≥ 50 × 10^9/L (w ciągu 7 dni przed badaniem nie przeprowadzono transfuzji krwi);
  • e) IgG w surowicy ≥ 500 mg/dL;
  • f) Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN;
  • g) Odpowiednia czynność nerek, wątroby, układu sercowo-naczyniowego i płuc: i. Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa w surowicy ≤ 3 × GGN; ii. Całkowita bilirubina < 2 × GGN (bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta); iii. Kreatynina ≤ 2 mg/dL lub klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min (oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta); iv. Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 45% (wykonaną w ciągu 8 tygodni przed aferezą) zdiagnozowaną za pomocą echokardiografii (ECHO) lub skanu wielozadaniowego oraz bez oznak wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu ECHO i bez klinicznie istotnych wyników elektrokardiograficznych; v. Podstawowe nasycenie tlenem > 92% w warunkach powietrza wewnętrznego; vi. Szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 2. Potwierdzona diagnoza stwardnienia rozsianego (SM) na podstawie kryteriów diagnostycznych McDonalda z 2017 roku oraz diagnoza nawracającego lub postępującego SM na podstawie kryteriów fenotypowych Lublin z 2013 roku dla stwardnienia rozsianego;

  • Nawracająco-ustępujące stwardnienie rozsiane (RRMS):

    1. pacjenci z RRMS, u których nie powiodło się ≥ 1 wysoce skutecznej terapii modyfikującej przebieg choroby (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod oraz terapia przeciwciałem monoklonalnym anty-leukocytowym skierowanym przeciwko klasterowi różnicowania [CD] 20, itp.) (zdefiniowane jako co najmniej 12 miesięcy ciągłego stosowania).
    2. Co najmniej 2 kliniczne rzuty w ciągu ostatnich 2 lat lub 1 kliniczny rzut w ciągu ostatnich 2 lat z ≥ 1 nowym wzmacniającym się po podaniu gadolinu (Gd) ogniskiem w badaniu MRI, lub ≥ 1 nowym wzmacniającym się po podaniu Gd ogniskiem w badaniu MRI w ciągu ostatnich 6 miesięcy; c) ≥ 2 wzmacniające się po podaniu Gd ogniska w badaniu MRI mózgu z ważeniem T1 podczas badań przesiewowych.

  • Pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane (PPMS):

    1. pacjenci z pierwotnie postępującym SM, u których nie powiodła się wysoce skuteczna DMT i u których aktywność choroby pogorszyła się niedawno (tj. w ciągu 1 roku) (wynik progresji choroby w skali EDSS ≥ 0,5);
    2. brak wzmacniających się po podaniu Gd ognisk w badaniu MRI mózgu podczas badań przesiewowych.

  • Wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SPMS):

    1. pacjenci z wtórnie postępującym SM, u których nie powiodła się wysoce skuteczna DMT i u których aktywność choroby pogorszyła się niedawno (tj. w ciągu 1 roku) (wynik progresji choroby w skali EDSS ≥ 0,5);
    2. brak wzmacniających się po podaniu Gd ognisk w badaniu MRI mózgu podczas badań przesiewowych.
• 3. Wynik w skali EDSS ≥ 2,0 i ≤ 6,5;
• 4. Udokumentowana historia lub potwierdzenie podczas badań przesiewowych obecności prążków oligoklonalnych lub podwyższonego wskaźnika IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne infekcje niekontrolowane i/lub wymagające hospitalizacji lub dożylnej terapii przeciwdrobnoustrojowej w ciągu 4 tygodni przed badaniami przesiewowymi. Nieskomplikowane zakażenie dróg moczowych i nieskomplikowane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli reagują na aktualną terapię;
• 2. Aktywna gruźlica lub utajona gruźlica, która nie była odpowiednio leczona przed badaniami przesiewowymi;
• 3. Historia ciężkiej nadwrażliwości lub alergii;
• 4. Pierwotny niedobór odporności;
• 5. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca;
• 6. Historia poważnych chorób układu oddechowego lub obecne poważne choroby układu oddechowego, w tym umiastrzona lub ciężka astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub włóknienie płuc;
• 7. Obecna lub historia marskości wątroby;
• 8. Historia choroby Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego w ciągu ostatnich 2 lat oraz konieczność ciągłego stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych/ogólnoustrojowych leków modyfikujących przebieg choroby;
• 9. Każdy aktywny nowotwór złośliwy lub historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniami przesiewowymi. Wyjątkami są: wczesne guzy, które przeszły radykalne leczenie (rak in situ lub guzy w stadium I, nieowrzodzający pierwotny czerniak o głębokości < 1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych), podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, rak tarczycy in situ lub wczesny rak tarczycy, który przeszedł radykalne leczenie, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ, który przeszedł potencjalnie radykalne leczenie;
• 10. Osoby z klinicznie istotnymi objawami krwawienia lub określoną skazą krwotoczną w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi;
• 11. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zaburzenia naczyniowo-mózgowe (w tym krwotok mózgowy, zawał mózgu, itp.), zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi;
• 12. Zaburzenia hematologiczne: Historia cytopenii zgodnej z zespołem mielodysplastycznym; historia anemii sierpowatej lub innych hemoglobinopatii;

• 13. Ciężkie schorzenia podstawowe, takie jak:

  1. Znaczne kliniczne dowody otępienia lub zmian stanu psychicznego;
  2. Historia jakichkolwiek innych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chorób neurodegeneracyjnych, takich jak padaczka, napady, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona i psychoza;
  3. Zaburzenia psychiczne lub warunki psychospołeczne, które narażają pacjentów na niedopuszczalne ryzyko.

• 14. Pozytywne wyniki w którymkolwiek z następujących testów:

  1. Pozytywny wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);
  2. Pozytywny wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub pozytywny wynik na przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z poziomem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B powyżej dolnej granicy wykrywalności testu;
  3. Pozytywny wynik na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z poziomem kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności testu;
  4. Pozytywny wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi limfotropowemu typu I i II;
  5. Pozytywny wynik na przeciwciała przeciwko kiły. Ponieważ immunosupresja włączona do tego badania może stwarzać niedopuszczalne ryzyko, osoby z aktywnym zakażeniem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B (pozytywny wynik HBsAg) lub zakażeniem HCV (pozytywny wynik na przeciwciała anty-HCV) są wykluczone. Pacjenci mogą mieć wcześniejszą historię wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, pod warunkiem, że wykazano, że ładunek wirusa jest poniżej granicy wykrywalności za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy i/lub testu kwasów nukleinowych. Przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B wytworzone po szczepieniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B nie są uważane za dowód wcześniejszego zakażenia.
• 15. Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed aferezą;
• 16. Otrzymanie innego leku badawczego w badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub odstęp czasu od ostatniej dawki leku badawczego w poprzednim badaniu klinicznym do daty podpisania formularza świadomej zgody (ICF) jest nadal w ciągu 5 okresów półtrwania tego leku (w zależności od tego, co jest dłuższe);
• 17. Splenektomia w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ICF;
• 18. Wcześniejsza terapia skierowana przeciwko CD19 i/lub BCMA lub terapia produktem CAR T przeciwko dowolnemu celowi;
• 19. Otrzymanie rytuksymabu w ciągu 6 miesięcy lub ofatumumabu w ciągu 4 miesięcy przed aferezą;
• 20. Pacjenci leczeni siponimodem i ozanimodem w ciągu 1 miesiąca przed aferezą;
• 21. Pacjenci leczeni fingolimodem w ciągu 6 tygodni przed aferezą;
• 22. Pacjenci leczeni teriflunomidem w ciągu 3 miesięcy przed aferezą;
• 23. Duża operacja w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF lub planowana operacja podczas badania (z wyjątkiem pacjentów zaplanowanych na operację w znieczuleniu miejscowym, pod warunkiem, że operacja nie zostanie wykonana w ciągu 2 tygodni po infuzji);
• 24. Wcześniejsza historia przeszczepu narządu;
• 25. Potwierdzona diagnoza choroby jednofazowej, zespołu radiologicznie izolowanego, zespołu klinicznie izolowanego i postępującej izolowanej stwardnienia rozsianego na podstawie kryteriów McDonalda z 2017 roku;
• 26. Historia spektrum zaburzeń nerwowo-wzrokowych lub choroby związanej z przeciwciałami przeciwko glikoproteinie oligodendrocytów mieliny lub chorób neurologicznych podejrzewanych o SM podczas badań przesiewowych;
• 27. Historia guzów OUN lub rdzenia kręgowego, metabolicznych lub zakaźnych zmian rdzenia kręgowego, dziedzicznych postępujących chorób OUN, sarkoidozy lub nie-SM postępujących chorób neurologicznych, które zakłócają ocenę badania;
• 28. Zaburzenia OUN, takie jak niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, demencja, wcześniejsze lub obecne zmiany rdzenia kręgowego, choroby móżdżku niezwiązane z SM lub inne choroby, które zdaniem badacza mogą potencjalnie zakłócać ocenę neurotoksyczności;
• 29. Historia napadów, nawet jeśli napady były dobrze kontrolowane lekami przeciwpadaczkowymi;
• 30. Zmiany lub objawy SM, które mają potencjał zwiększenia ryzyka neurotoksyczności, w tym, ale nie ograniczając się do, zmian guzopodobnych (≥ 3 cm średnicy w ciągu 5 lat przed badaniami przesiewowymi) lub obniżonego poziomu świadomości i/lub obecność aktywnych, klinicznie istotnych współistniejących patologicznych zmian OUN innych niż SM, które mogą wpływać na interpretację wyników badania lub komplikować identyfikację lub ocenę neurotoksyczności;

• 31. Wszelkie przeciwwskazania do nakłucia lędźwiowego (LP), w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Znane lub podejrzewane nieprawidłowości strukturalne kręgu lędźwiowego, które zdaniem badacza mogą zakłócać przeprowadzenie LP lub zwiększać ryzyko procedury dla pacjenta;
  2. Ryzyko zwiększonego lub niekontrolowanego krwawienia, w tym, ale nie ograniczając się do, nieprawidłowości naczyniowych lub guzów w miejscu lub wokół miejsca LP, zaburzeń kaskady krzepnięcia, nieprawidłowej funkcji płytek krwi lub nieprawidłowej liczby płytek krwi;
  3. Pacjenci przyjmujący lek przeciwzakrzepowy (np. warfarynę) lub lek przeciwpłytkowy (dopuszczalna jest niska dawka aspiryny [100 mg/dzień lub mniej]) nie spełniają kryteriów włączenia, chyba że badacz uzna za bezpieczne dla pacjenta tymczasowe odstawienie terapii przeciwzakrzepowej lub przeciwpłytkowej przed LP;
• 32. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą przejść badania MRI zgodnie z wymaganiami protokołu, np. ci, którzy nie mogą przejść badania MRI z powodu klaustrofobii lub mają wyraźne przeciwwskazania do MRI (np. implanty metalowe, metalowe ciała obce w ciele, rozruszniki serca, defibrylatory, itp.);
• 33. Rozpoczęcie jakiejkolwiek DMT (z wyjątkiem dozwolonych przez protokół terapii pomostowych, takich jak niskie dawki hormonów) między zakończeniem aferezy a rozpoczęciem limfodeplecji;
• 34. Okoliczności, które, zdaniem badacza, mogą utrudniać pełny udział pacjenta w badaniu lub mylić wyniki badania lub sprawić, że udział w tym badaniu nie będzie w najlepszym interesie pacjenta.