Toto je raná průzkumná studie pro posouzení snášenlivosti a bezpečnosti přípravku GC012F u pacientů s roztroušenou sklerózou

Kritéria pro zařazení:

• 1. Výsledky laboratorních testů při screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • a) Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l (bez podpůrné léčby růstovým faktorem do 7 dnů před testováním);
  • b) Absolutní počet lymfocytů ≥ 1,0 × 10^9/l;
  • c) Hemoglobin ≥ 80 g/l (bez transfuze červených krvinek do 7 dnů před testováním);
  • d) Počet trombocytů ≥ 50 × 10^9/l (bez krevní transfuze do 7 dnů před testováním);
  • e) Sérový IgG ≥ 500 mg/dl;
  • f) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  • g) Dostatečná renální, jaterní, kardiopulmonální funkce: i. Sérová alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 3 × ULN; ii. Celkový bilirubin < 2 × ULN (přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem); iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (odhadnuto dle vzorce Cockcroft-Gault); iv. Subjekty s ejekční frakcí levé komory ≥ 45 % (vyšetřeno do 8 týdnů před aferézou) diagnostikované echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition scan a bez známek perikardiálního výpotku dle ECHO a bez klinicky významných elektrokardiografických nálezů; v. Bazální saturace kyslíkem > 92 % za podmínek vnitřního vzduchu; vi. Odhadovaná glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m^2.

• 2. Potvrzená diagnóza RS na základě diagnostických kritérií McDonald z roku 2017 a diagnóza relabující nebo progresivní RS na základě fenotypových kritérií pro roztroušenou sklerózu dle Lublin z roku 2013;

  • Relabující-remitující roztroušená skleróza (RRRS):

    1. pacienti s RRRS, u kterých selhala ≥ 1 vysoce účinná chorobu modifikující terapie (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod a protilátková terapie proti leukocytárnímu clusteru diferenciace [CD] 20 monoklonální protilátkou atd.) (definováno jako alespoň 12 měsíců nepřetržitého užívání).
    2. Alespoň 2 klinické relapsy za poslední 2 roky, nebo 1 klinický relaps za poslední 2 roky s ≥ 1 novou lézí se zvýrazněním gadoliniem na MRI, nebo ≥ 1 nová léze se zvýrazněním gadoliniem na MRI za posledních 6 měsíců; c) ≥ 2 léze se zvýrazněním gadoliniem na T1-vážené MRI mozku při screeningu.

  • Primárně progresivní roztroušená skleróza (PPRS):

    1. pacienti s primárně progresivní RS, u kterých selhala vysoce účinná DMT a jejichž onemocnění se v poslední době zhoršilo (tj. do 1 roku) (skóre progrese onemocnění EDSS ≥ 0,5);
    2. žádné léze se zvýrazněním gadoliniem na MRI mozku při screeningu.

  • Sekundárně progresivní roztroušená skleróza (SPRS):

    1. pacienti se sekundárně progresivní RS, u kterých selhala vysoce účinná DMT a jejichž onemocnění se v poslední době zhoršilo (tj. do 1 roku) (skóre progrese onemocnění EDSS ≥ 0,5);
    2. žádné léze se zvýrazněním gadoliniem na MRI mozku při screeningu.
• 3. Skóre EDSS ≥ 2,0 a ≤ 6,5;
• 4. Zdokumentovaná anamnéza nebo potvrzení při screeningu přítomnosti oligoklonálních pásů nebo zvýšeného IgG indexu v mozkomíšním moku.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Houbová, bakteriální, virová nebo jiná infekce nekontrolovaná a/nebo vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antimikrobiální terapii do 4 týdnů před screeningem. Nekomplikovaná infekce močových cest a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na současnou léčbu;
• 2. Aktivní tuberkulóza nebo latentní tuberkulóza, která nebyla před screeningem řádně léčena;
• 3. Anamnéza těžké přecitlivělosti nebo alergie;
• 4. Primární imunodeficience;
• 5. Porušená srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění;
• 6. Anamnéza závažných respiračních onemocnění nebo současná závažná respirační onemocnění, včetně středně těžkého nebo těžkého astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci, intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy;
• 7. Současná nebo anamnéza cirhózy;
• 8. Anamnéza Crohnovy choroby, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes za poslední 2 roky a potřeba kontinuálního užívání systémových imunosupresiv/systémových chorobu modifikujících léků;
• 9. Jakákoliv aktivní malignita nebo anamnéza malignity do 5 let před screeningem. Následující jsou výjimky: časná stadia nádorů, které podstoupily radikální léčbu (karcinom in situ nebo stadia I nádorů, neulcerující primární melanom s hloubkou < 1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, karcinom štítné žlázy in situ nebo časné stadium karcinomu štítné žlázy, které podstoupilo radikální léčbu, karcinom děložního hrdla in situ nebo karcinom prsu in situ, který podstoupil potenciálně radikální léčbu;
• 10. Ti, kteří měli klinicky významné krvácivé příznaky nebo jednoznačnou hemoragickou diatézu do 6 měsíců před screeningem;
• 11. Arteriální nebo venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární poruchy (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu atd.), hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem;
• 12. Hematologické poruchy: Anamnéza cytopenie odpovídající myelodysplastickému syndromu; anamnéza srpkovité anémie nebo jiných hemoglobinopatií;

• 13. Závažná základní onemocnění, jako jsou:

  1. Významné klinické známky demence nebo změny mentálního stavu;
  2. Anamnéza jakýchkoliv jiných poruch centrální nervové soustavy (CNS) nebo neurodegenerativních onemocnění, jako je epilepsie, záchvaty, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba a psychóza;
  3. Duševní poruchy nebo psychosociální stavy, které pacienty vystavují nepřijatelnému riziku.

• 14. Pozitivní výsledky v kterémkoliv z následujících testů:

  1. Pozitivní na protilátky proti lidskému viru imunodeficience (HIV);
  2. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s virovou DNA hepatitidy B nad dolní hranicí detekce testu;
  3. Pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s HCV RNA nad dolní hranicí detekce testu;
  4. Pozitivní na protilátky proti lidskému T-lymfotropnímu viru typu I a II;
  5. Pozitivní na protilátky proti syfilis. Vzhledem k tomu, že imunosuprese zahrnutá v této studii může představovat nepřijatelné riziko, jsou vyloučeni ti s aktivní infekcí HIV, hepatitidou B (pozitivní na HBsAg) nebo HCV infekcí (pozitivní na protilátky proti HCV). Subjektům je povolena předchozí anamnéza hepatitidy B nebo C za předpokladu, že virová nálož je pod hranicí detekce kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí a/nebo testováním nukleových kyselin. Protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B vzniklé po očkování proti hepatitidě B nejsou považovány za důkaz předchozí infekce.
• 15. Podání živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před aferézou;
• 16. Přijetí jiného experimentálního léčiva v klinické studii do 4 týdnů před aferézou, nebo časový interval od poslední dávky experimentálního léčiva v předchozí klinické studii léčiva do data podepsání informovaného souhlasu (ICF) je stále do 5 poločasů tohoto léčiva (podle toho, co je delší);
• 17. Splenektomie do 12 měsíců před podepsáním ICF;
• 18. Předchozí terapie cílená na CD19 a/nebo BCMA, nebo terapie CAR T produktem proti jakémukoliv cíli;
• 19. Přijetí rituximabu do 6 měsíců nebo ofatumumabu do 4 měsíců před aferézou;
• 20. Pacienti léčení siponimodem a ozanimodem do 1 měsíce před aferézou;
• 21. Pacienti léčení fingolimodem do 6 týdnů před aferézou;
• 22. Pacienti léčení teriflunomidem do 3 měsíců před aferézou;
• 23. Velký chirurgický zákrok do 8 týdnů před podepsáním ICF nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie (kromě subjektů naplánovaných na chirurgický zákrok v místní anestezii za předpokladu, že operace nebude provedena do 2 týdnů po infuzi);
• 24. Předchozí anamnéza transplantace orgánů;
• 25. Potvrzená diagnóza monofázického onemocnění, radiologicky izolovaného syndromu, klinicky izolovaného syndromu a progresivní izolované sklerózy na základě kritérií McDonald z roku 2017;
• 26. Anamnéza neuromyelitis optica spectrum disorder nebo onemocnění spojeného s protilátkou proti glykoproteinu myelinového oligodendrocytu, nebo neurologická onemocnění podezřelá z RS při screeningu;
• 27. Anamnéza nádorů CNS nebo míchy, metabolických nebo infekčních lézí míchy, dědičných progresivních onemocnění CNS, sarkoidózy nebo ne-RS progresivních neurologických onemocnění, která interferují s hodnocením studie;
• 28. Poruchy CNS, jako je cerebrovaskulární ischemie/krvácení, demence, předchozí nebo současné léze míchy, onemocnění mozečku nesouvisející s RS, nebo jiná onemocnění, která podle vyšetřovatele mohou potenciálně interferovat s hodnocením neurotoxicity;
• 29. Anamnéza záchvatů, i když byly záchvaty dobře kontrolovány antiepileptiky;
• 30. Léze nebo příznaky RS, které mají potenciál zvýšit riziko neurotoxicity, včetně, ale ne omezeno na, tumor-like léze (≥ 3 cm v průměru do 5 let před screeningem) nebo snížené úrovně vědomí, a/nebo přítomnost aktivních, klinicky významných současných patologických změn CNS jiných než RS, které mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo komplikovat identifikaci nebo hodnocení neurotoxicity;

• 31. Jakékoliv kontraindikace lumbální punkce (LP), včetně, ale ne omezeno na:

  1. Známé nebo podezřelé strukturální abnormality bederní páteře, které podle názoru vyšetřovatele mohou interferovat s provedením LP nebo zvýšit riziko výkonu pro subjekt;
  2. Riziko zvýšeného nebo nekontrolovatelného krvácení, včetně, ale ne omezeno na, cévní abnormality nebo nádory v místě LP nebo kolem něj, poruchy koagulační kaskády, abnormální funkce trombocytů nebo abnormální počet trombocytů;
  3. Subjekty, které užívají antikoagulans (např. warfarin) nebo antiagregační látku (nízká dávka aspirinu [100 mg/den nebo méně] je povolena), nesplňují kritéria pro zařazení, pokud vyšetřovatel nepovažuje za bezpečné, aby pacient dočasně přerušil antikoagulační nebo antiagregační terapii pro LP;
• 32. Subjekty, které nejsou ochotny nebo schopny podstoupit MRI podle požadavků protokolu, jako jsou ti, kteří nemohou podstoupit MRI kvůli klaustrofobii, nebo ti s jasnými kontraindikacemi MRI (např. kovové implantáty, kovová cizí tělesa v těle, kardiostimulátory, defibrilátory atd.);
• 33. Zahájení jakékoliv DMT (kromě terapie povolených protokolem, jako jsou nízké dávky hormonů) mezi dokončením aferézy a zahájením lymfodeplece;
• 34. Okolnosti, které podle posouzení vyšetřovatele mohou bránit plné účasti subjektu ve studii nebo zmatit výsledky studie, nebo činit účast v této studii v nejlepším zájmu subjektu.