Dette er et tidligt eksplorativt studie til at vurdere tolerabiliteten og sikkerheden af GC012F hos patienter med multipel sklerose

Inklusionskriterier:

• 1. Laboratorieresultaterne ved screening skal opfylde følgende kriterier:

  • a) Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 10^9/L (ingen vækstfaktor er givet som støttende behandling inden for 7 dage før testen);
  • b) Absolut lymfocytantal ≥ 1,0×10^9/L;
  • c) Hæmoglobin ≥ 80 g/L (ingen røde blodcelle-transfusion er givet inden for 7 dage før testen);
  • d) Trombocytantal ≥ 50×10^9/L (ingen blodtransfusion er givet inden for 7 dage før testen);
  • e) Serum-IgG ≥ 500 mg/dL;
  • f) Aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN), protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  • g) Tilstrækkelig nyre-, lever-, kardiopulmonal funktion: i. Serum alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 3 × ULN; ii. Total bilirubin < 2 × ULN (direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom); iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min (estimerede efter Cockcroft Gault-formlen); iv. Forsøgspersoner med venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 45% (udført inden for 8 uger før afærese) som diagnosticeret ved ekkokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition-scanning og ingen tegn på perikardieffusion som bestemt ved ECHO og ingen klinisk signifikante elektrokardiografiske fund; v. Baseline iltmætning > 92% under indendørs luftforhold; vi. Estimeret glomerulær filtrationsrate ≥ 60 mL/min/1,73 m^2.

• 2. Bekræftet diagnose af MS baseret på McDonald-diagnosekriterierne fra 2017 og diagnose af relapsende eller progressiv MS baseret på Lublin-fænotypekriterierne for multipel sklerose fra 2013;

  • Relapserende-remitterende multipel sklerose (RRMS):

    1. patienter med RRMS, som har haft utilstrækkelig respons til ≥ 1 højeffektiv sygdomsmodificerende terapi (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod og anti-leukocyt cluster of differentiation [CD] 20 monoklonal antistof-terapi, osv.) (defineret som mindst 12 måneders kontinuerlig brug).
    2. Mindst 2 kliniske recidiver inden for de sidste 2 år, eller 1 klinisk recidiv inden for de sidste 2 år med ≥ 1 ny Gd-forstærkende læsion på MR-scanning, eller ≥ 1 ny Gd-forstærkende læsion på MR-scanning inden for de sidste 6 måneder; c) ≥ 2 Gd-forstærkende læsioner på T1-vægtet hjerne-MR ved screening.

  • Primær progressiv multipel sklerose (PPMS):

    1. patienter med primær progressiv MS, som har haft utilstrækkelig respons til højeffektiv DMT og hvis sygdomsaktivitet har forværret sig for nylig (dvs. inden for 1 år) (EDSS sygdomsprogressionsscore ≥ 0,5);
    2. ingen Gd-forstærkende læsioner på hjerne-MR ved screening.

  • Sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS):

    1. patienter med sekundær progressiv MS, som har haft utilstrækkelig respons til højeffektiv DMT og hvis sygdomsaktivitet har forværret sig for nylig (dvs. inden for 1 år) (EDSS sygdomsprogressionsscore ≥ 0,5);
    2. ingen Gd-forstærkende læsioner på hjerne-MR ved screening.
• 3. EDSS-score ≥ 2,0 og ≤ 6,5;
• 4. Dokumenteret historie eller bekræftelse ved screening af tilstedeværelsen af oligoklonale bånd eller forhøjet IgG-indeks i CSF.

Eksklusionskriterier:

• 1. Svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion, der ikke er kontrolleret og/eller kræver indlæggelse eller intravenøs antimikrobiel terapi inden for 4 uger før screening. Ukompliceret urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriell faryngitis er tilladt, hvis der er respons på nuværende behandling;
• 2. Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose, der ikke er blevet behandlet korrekt før screening;
• 3. Historie med alvorlig overfølsomhed eller allergi;
• 4. Primær immundefekt;
• 5. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom;
• 6. Historie med alvorlige respiratoriske sygdomme eller nuværende alvorlige respiratoriske sygdomme, herunder moderat eller svær eller højere astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose;
• 7. Nuværende eller historie med cirrose;
• 8. Historie med Crohns sygdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus inden for de sidste 2 år, og behov for kontinuerlig brug af systemiske immunsuppressiva/systemiske sygdomsmodificerende lægemidler;
• 9. Enhver aktiv malignitet eller historie med malignitet inden for 5 år før screening. Følgende er undtagelser: tidligstadietumorer, der har gennemgået radikal behandling (carcinoma in situ eller stadie I-tumorer, ikke-ulcererende primær melanom med en dybde < 1 mm og ingen lymfeknudeinvolvering), basalcelcancer i huden, planocellulært karcinom i huden, thyroidcarcinoma in situ eller tidligstadiet thyroideacancer, der har gennemgået radikal behandling, cervixcarcinoma in situ eller brystkraeft in situ, der har gennemgået potentielt radikal behandling;
• 10. Dem, der har haft klinisk signifikante blødningssymptomer eller defineret hæmoragisk diatese inden for 6 måneder før screening;
• 11. Arterielle eller venøse trombotiske hændelser såsom cerebrovaskulære lidelser (inklusive cerebral blødning, cerebral infarkt, osv.), dyb venetrombose og/eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening;
• 12. Hæmatologiske lidelser: Historie med cytopeni i overensstemmelse med myelodysplastisk syndrom; historie med seglcelleanæmi eller andre hemoglobinopatier;

• 13. Alvorlige underliggende medicinske tilstande, såsom:

  1. Signifikant klinisk evidens for demens eller mental statusændringer;
  2. Historie med enhver anden central nervesystem (CNS) lidelse eller neurodegenerativ sygdom, såsom epilepsi, anfald, lammelse, afasi, apopleksi, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom og psykose;
  3. Psykiske lidelser eller psykosociale forhold, der udsætter patienterne for uacceptabel risiko.

• 14. Positive resultater i nogen af følgende tests:

  1. Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistof;
  2. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitis B kernantistof (HBcAb) med hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (DNA) over detektionsgrænsen for testen;
  3. Positiv for hepatitis C virus (HCV) antistof med HCV ribonukleinsyre (RNA) over detektionsgrænsen for testen;
  4. Positiv for antistoffer mod human T-celle lymfotrop virus type I og II;
  5. Positiv for syfilis antistof. Da den immunsuppression, der indgår i denne undersøgelse, kan udgøre en uacceptabel risiko, er dem med aktiv HIV-infektion, hepatitis B (positiv for HBsAg) eller HCV-infektion (positiv for anti-HCV antistoffer) ekskluderet. Forsøgspersoner må have en tidligere historie med hepatitis B eller C, forudsat at virusmængden vises at være under detektionsgrænsen ved kvantitativ polymerasekædereaktion og/eller nukleinsyretest. Hepatitis B overfladeantistoffer produceret efter hepatitis B-vaccination betragtes ikke som bevis for tidligere infektion.
• 15. Administration af en levende svækket vaccine inden for 4 uger før afærese;
• 16. Modtagelse af et andet undersøgelseslægemiddel i en klinisk undersøgelse inden for 4 uger før afærese, eller tidsintervallet fra den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet i den tidligere lægemiddelkliniske undersøgelse til underskrivelsesdatoen for informeret samtykkeerklæring (ICF) stadig er inden for 5 halveringstider for det lægemiddel (alt efter hvad der er længst);
• 17. Splenektomi inden for 12 måneder før underskrivelsen af ICF;
• 18. Tidligere terapi rettet mod CD19 og/eller BCMA, eller CAR T-produktterapi mod ethvert mål;
• 19. Modtagelse af rituximab inden for 6 måneder eller ofatumumab inden for 4 måneder før afærese;
• 20. Patienter behandlet med siponimod og ozanimod inden for 1 måned før afærese;
• 21. Patienter behandlet med fingolimod inden for 6 uger før afærese;
• 22. Patienter behandlet med teriflunomid inden for 3 måneder før afærese;
• 23. Større kirurgi inden for 8 uger før underskrivelsen af ICF eller planlagt kirurgi under undersøgelsen (undtagen forsøgspersoner planlagt til kirurgi under lokalbedøvelse, forudsat at kirurgien ikke udføres inden for 2 uger efter infusion);
• 24. Tidligere historie med organtransplantation;
• 25. Bekræftet diagnose af monofasisk sygdom, radiologisk isoleret syndrom, klinisk isoleret syndrom og progressiv isoleret sklerose baseret på McDonald-kriterierne fra 2017;
• 26. Historie med neuromyelitis optica spektrumforstyrrelse eller myelin oligodendrocyt glykoprotein antistof-relateret sygdom, eller neurologiske sygdomme mistænkt for MS ved screening;
• 27. Historie med CNS- eller rygmarvstumorer, metaboliske eller infektiøse rygmarvslæsioner, arvelige progressive CNS-sygdomme, sarkoidose eller ikke-MS progressive neurologiske sygdomme, der forstyrrer undersøgelsens vurderinger;
• 28. CNS-forstyrrelser, såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, tidligere eller nuværende rygmarvslæsioner, cerebellære sygdomme uafhængige af MS, eller andre sygdomme, som undersøgeren vurderer potentielt kan forstyrre neurotoksisitetsvurdering;
• 29. Historie med krampeanfald, selvom anfald er blevet godt kontrolleret med antiepileptiske lægemidler;
• 30. MS-læsioner eller symptomer, der har potentiale til at øge risikoen for neurotoksisitet, herunder men ikke begrænset til tumorlignende læsioner (≥ 3 cm i diameter inden for 5 år før screening) eller nedsat bevidsthedsniveau, og/eller tilstedeværelsen af aktive, klinisk signifikante samtidige CNS-patologiske forandringer udover MS, som kan påvirke fortolkningen af undersøgelsesresultaterne eller komplicere identificering eller vurdering af neurotoksisitet;

• 31. Eventuelle kontraindikationer mod lumbalpunktur (LP), herunder men ikke begrænset til:

  1. Kendte eller mistænkte strukturelle abnormaliteter i lumbalhvirvlerne, som efter undersøgerens mening kan forstyrre udførelsen af LP eller øge procedurens risiko for forsøgspersonen;
  2. Risiko for øget eller ukontrollerbar blødning, herunder men ikke begrænset til vaskulære abnormaliteter eller tumorer ved eller omkring LP-stedet, koagulationskaskadeforstyrrelser, unormal trombocyttfunktion eller unormale trombocyttal;
  3. Forsøgspersoner, der tager et antikoagulerende middel (f.eks. warfarin) eller et antithrombocytmiddel (lavdosis aspirin [100 mg/dag eller mindre] er tilladt) opfylder ikke inklusionskriterierne, medmindre undersøgeren vurderer det sikkert for patienten midlertidigt at afbryde den antikoagulerende eller antithrombocytterapi til LP;
• 32. Forsøgspersoner, der ikke er villige eller i stand til at gennemgå MR-scanning i henhold til protokolkravene, såsom dem, der ikke kan gennemgå MR-scanning på grund af klaustrofobi, eller dem med klare kontraindikationer mod MR-scanning (f.eks. metalimplantater, metallegemer i kroppen, hjertestimulator, defibrillator, osv.);
• 33. Start på enhver DMT (undtagen protokol-tilladte overgangsbehandlinger, såsom lavdosis hormoner) mellem afslutningen af afærese og starten af lymfodepletion;
• 34. Omstændigheder, som efter undersøgerens bedømmelse kan hindre forsøgspersonens fulde deltagelse i undersøgelsen eller forvirre undersøgelsesresultaterne, eller gøre deltagelse i denne undersøgelse ikke til forsøgspersonens bedste.