Tämä on varhainen tutkimus GC012F:n siedettävyyden ja turvallisuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on MS-tauti (multipleskleroosi)

Osallistumiskriteerit:

• 1. Seulontatutkimusten tulosten täytyy täyttää seuraavat kriteerit:

  • a) Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1,0 × 10^9/l (ei tukihoidossa annettu kasvutekijää 7 päivän aikana ennen testausta);
  • b) Absoluuttinen lymfosyyttimäärä ≥ 1,0 × 10^9/l;
  • c) Hemoglobiini ≥ 80 g/l (ei punasolusiirtoa 7 päivän aikana ennen testausta);
  • d) Verihiutalemäärä ≥ 50 × 10^9/l (ei verensiirtoa 7 päivän aikana ennen testausta);
  • e) Seerumin IgG ≥ 500 mg/dl;
  • f) Aktivoitu osittainen tromboplastiniaika ≤ 1,5 × yläraja (ULN), protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
  • g) Riittävä munuais-, maksa-, sydän- ja keuhkotoiminto: i. Seerumin alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 3 × ULN; ii. Kokonaisbilirubiini < 2 × ULN (suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN Gilbertin oireyhtymästä kärsivillä koehenkilöillä); iii. Kreatiniini ≤ 2 mg/dl tai kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min (arvioitu Cockcroft Gault -kaavalla); iv. Koehenkilöt, joilla vasemman kammion poiskiskonttiosuus ≥ 45 % (suoritettu 8 viikon sisällä ennen aferesia) ekokardiografialla (ECHO) tai moniporttiskannauksella todettuna, eikä ECHO:n mukaan ole todisteita perikardiaalisesta effuusiosta, eikä ole kliinisesti merkittäviä elektrokardiografisia löydöksiä; v. Perushapen kyllästyminen > 92 % sisäilmaolosuhteissa; vi. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m^2.

• 2. Vahvistettu MS-diagnoosi perustuen vuoden 2017 McDonaldin diagnostisiin kriteereihin ja relapsiivisen tai progressiivisen MS:n diagnoosi perustuen vuoden 2013 Lublinin fenotyyppikriteereihin MS:lle;

  • Relapsiivis-remittoiva MS (RRMS):

    1. RRMS-potilaat, jotka eivät ole saaneet vaikutusta ≥ 1:een korkean tehon sairaudenmuuntavaan hoitoon (DMT) (fingolimod, siponimod, ozanimod ja anti-leukosyyttien erilaistumisryhmän [CD] 20 monoklonaalinen vastainelääkehoito jne.) (määritelty vähintään 12 kuukauden jatkuvaksi käytöksi).
    2. Vähintään 2 kliinistä relapsia viimeisten 2 vuoden aikana, tai 1 kliininen relapsi viimeisten 2 vuoden aikana, jossa ≥ 1 uusi Gd-vahvisteinen muutos MRI:ssä, tai ≥ 1 uusi Gd-vahvisteinen muutos MRI:ssä viimeisten 6 kuukauden aikana; c) ≥ 2 Gd-vahvisteista muutosta T1-painotteisessa aivo-MRI:ssä seulonnassa.

  • Primääri progressiivinen MS (PPMS):

    1. Primääri progressiivisen MS:n potilaat, jotka eivät ole saaneet vaikutusta korkean tehon DMT:hen ja joiden sairauden aktiivisuus on pahentunut äskettäin (eli 1 vuoden sisällä) (EDSS-sairauden etenemispisteet ≥ 0,5);
    2. Ei Gd-vahvisteisia muutoksia aivo-MRI:ssä seulonnassa.

  • Sekundaari progressiivinen MS (SPMS):

    1. Sekundaari progressiivisen MS:n potilaat, jotka eivät ole saaneet vaikutusta korkean tehon DMT:hen ja joiden sairauden aktiivisuus on pahentunut äskettäin (eli 1 vuoden sisällä) (EDSS-sairauden etenemispisteet ≥ 0,5);
    2. Ei Gd-vahvisteisia muutoksia aivo-MRI:ssä seulonnassa.
• 3. EDSS-pisteet ≥ 2,0 ja ≤ 6,5;
• 4. Dokumentoitu historia tai vahvistus seulonnassa oligoklonaalisten nauhojen tai kohonneen IgG-indeksin esiintymisestä selkäydinnesteessä.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole hallittu ja/tai joka on vaatinut sairaalahoitoa tai laskimonsisäistä antimikrobista hoitoa 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Yksinkertainen virtsatieinfektio ja yksinkertainen bakteerinen faryngiitti ovat sallittuja, jos ne reagoivat nykyiseen hoitoon;
• 2. Aktiivinen tuberkuloosi tai latentti tuberkuloosi, jota ei ole hoidettu asianmukaisesti ennen seulontaa;
• 3. Historia vakavasta yliherkkyydestä tai allergiasta;
• 4. Primaarinen immunnipuutos;
• 5. Heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydäntauti;
• 6. Historia vakavista hengitystiesairauksista tai nykyiset vakavat hengitystiesairaudet, mukaan lukien keskivaikea tai vaikea tai sitä vakavampi astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstisiaalikeuhkosairaus tai keuhkofibroosi;
• 7. Nykyinen tai historia kirsosta;
• 8. Historia Crohnin taudista, nivelreumasta, systeemisesta lupus erythematodesista viimeisten 2 vuoden sisällä ja tarve jatkuvalle systeemisten immunosuppressanttien/systeemisten sairaudenmuuntavien lääkkeiden käytölle;
• 9. Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai historia pahanlaatuisesta kasvaimesta 5 vuoden sisällä ennen seulontaa. Seuraavat ovat poikkeuksia: varhaisvaiheen kasvaimet, jotka on hoidettu radikaalisesti (carcinoma in situ tai vaiheen I kasvaimet, ei-ulseroiva primaarinen melanooma syvyydellä < 1 mm ja ilman imusolmukkeiden osallistumista), ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, kilpirauhasen carcinoma in situ tai varhaisvaiheen kilpirauhasen syöpä, joka on hoidettu radikaalisesti, kohdunkaulan carcinoma in situ tai rintasyövän carcinoma in situ, joka on hoidettu mahdollisesti radikaalisesti;
• 10. Ne, joilla on ollut kliinisesti merkittäviä verenvuoto-oireita tai selvä hemorraginen diateesi 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• 11. Arteriaaliset tai venööset tromboottiset tapahtumat, kuten cerebrovaskulaariset häiriöt (mukaan lukien aivoverenvuoto, aivoinfarkti jne.), syvä laskimotromboosi ja/tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• 12. Hematologiset häiriöt: Historia sytopeniasta, joka vastaa myelodysplastista oireyhtymää; historia sirppisoluanemiasta tai muista hemoglobiinipatologioista;

• 13. Vakavat taustalla olevat lääketieteelliset tilat, kuten:

  1. Merkittävää kliinistä todistetta dementiaan tai mielentilamuutoksiin;
  2. Historia mistä tahansa muusta keskushermoston (CNS) häiriöstä tai neurodegeneratiivisesta sairaudesta, kuten epilepsia, kohtaus, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti ja psykoottiset häiriöt;
  3. Mielenterveydelliset häiriöt tai psykososiaaliset olosuhteet, jotka asettavat potilaat kohtuuttomaan riskiin.

• 14. Positiiviset tulokset jossakin seuraavista testeistä:

  1. Positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle;
  2. Positiivinen hepatiitti B:n pintaproteiinille (HBsAg); tai positiivinen hepatiitti B:n ydinantigeenin (HBcAb) vasta-aineelle hepatiitti B-viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA) ollessa yli testin alarajan;
  3. Positiivinen hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aineelle HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) ollessa yli testin alarajan;
  4. Positiivinen ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen tyyppien I ja II vasta-aineille;
  5. Positiivinen syfiliksen vasta-aineelle. Koska tähän tutkimukseen sisältyvä immunosuppressio voi aiheuttaa kohtuuttoman riskin, ne, joilla on aktiivinen HIV-infektio, hepatiitti B (positiivinen HBsAg) tai HCV-infektio (positiivinen anti-HCV-vasta-aineille), suljetaan pois. Koehenkilöillä voi olla aiempi historia hepatiitista B tai C, mikäli viruskuorma osoitetaan olevan alle kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion ja/tai nukleiinihappotestauksen rajan. Hepatitiitti B-rokotuksen jälkeen tuotetut hepatiitti B:n pintaproteiinin vasta-aineet eivät ole todiste aiemmasta infektioista.
• 15. Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen aferesiaa;
• 16. Toisen tutkimuslääkkeen saaminen kliinisessä tutkimuksessa 4 viikon sisällä ennen aferesiaa, tai aikaväli edellisen lääketutkimuksen tutkimuslääkkeen viimeisestä annoksesta tietoisuustahdon ilmaisulomakkeen (ICF) allekirjoituspäivään on edelleen kyseisen lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi tahansa on pidempi);
• 17. Pernan poisto 12 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
• 18. Aikaisempi hoito kohdistettuna CD19:ään ja/tai BCMA:han, tai CAR T-tuotehoito mitä tahansa kohdetta vastaan;
• 19. Rituksimabin saanti 6 kuukauden sisällä tai ofatumumabin saanti 4 kuukauden sisällä ennen aferesiaa;
• 20. Potilaat, joita on hoidettu siponimodilla ja ozanimodilla 1 kuukauden sisällä ennen aferesiaa;
• 21. Potilaat, joita on hoidettu fingolimodilla 6 viikon sisällä ennen aferesiaa;
• 22. Potilaat, joita on hoidettu teriflunomidilla 3 kuukauden sisällä ennen aferesiaa;
• 23. Suuri leikkaus 8 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana (paitsi koehenkilöille, joille on suunniteltu leikkaus paikallispuudutuksessa, mikäli leikkausta ei suoriteta 2 viikon sisällä infuusion jälkeen);
• 24. Aikaisempi historia elinsiirroista;
• 25. Vahvistettu diagnoosi monofaasista sairaudesta, radiologisesti eristetystä oireyhtymästä, kliinisesti eristetystä oireyhtymästä ja progressiivisesta eristetystä skleroosista perustuen vuoden 2017 McDonaldin kriteereihin;
• 26. Historia neuromyelitis optican kirjon sairaudesta tai myeliini oligodendrosyyttiglykoproteiinin vasta-aineeseen liittyvästä sairaudesta, tai neurologisista sairauksista, joita epäillään MS:ksi seulonnassa;
• 27. Historia CNS- tai selkäydinkasvaimista, metabolisista tai infektioisista selkäydinvaurioista, perinnöllisistä progressiivisista CNS-sairauksista, sarkoidoosista tai ei-MS-progressiivisista neurologisista sairauksista, jotka häiritsevät tutkimuksen arviointeja;
• 28. CNS-häiriöt, kuten cerebrovaskulaarinen iskemia/verenvuoto, dementia, aiemmat tai nykyiset selkäydinvauriot, MS:ään liittymättömät aivolisäkkeen sairaudet tai muut sairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat mahdollisesti häiritä neurotoksisuuden arviointia;
• 29. Historia kohtauksista, vaikka kohtaukset olisivat hyvin hallittuja antiepileptisillä lääkkeillä;
• 30. MS-muutokset tai oireet, joilla on mahdollisuus lisätä neurotoksisuuden riskiä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kasvainkaltaisiin muutoksiin (halkaisija ≥ 3 cm viimeisten 5 vuoden sisällä ennen seulontaa) tai alentuneeseen tietoisuustasoon, ja/tai aktiivisten, kliinisesti merkittävien MS:ää muiden samanaikaisten CNS-patologisten muutosten läsnäolo, jotka voivat vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai vaikeuttaa neurotoksisuuden tunnistamista tai arviointia;

• 31. Mikä tahansa kontraindikaatio lumbaalipunktiolle (LP), mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

  1. Tunnetut tai epäillyt lumbaaliluiden rakenteelliset poikkeavuudet, jotka tutkijan mielestä voivat häiritä LP:n suorittamista tai lisätä toimenpiteen riskiä koehenkilölle;
  2. Lisääntynyt tai hallitsematon verenvuotoriski, mukaan lukien mutta ei rajoittuen verisuonipoikkeavuuksiin tai kasvaimiin LP-paikalla tai sen läheisyydessä, hyytymiskaskadin häiriöihin, verihiutalefunktion poikkeavuuksiin tai epänormaaleihin verihiutalemääriin;
  3. Koehenkilöt, jotka käyttävät antikoagulanttia (esim. varfariini) tai verihiutaleiden estolääkettä (pieniannoksinen aspiriini [100 mg/päivä tai vähemmän] on sallittu) eivät täytä osallistumiskriteerejä, ellei tutkija pidä potilaalle turvallisena keskeyttää antikoagulantti- tai verihiutaleiden estohoitoa väliaikaisesti LP:lle;
• 32. Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty suorittamaan MRI:ta tutkimussuunnitelman vaatimusten mukaisesti, kuten ne, jotka eivät pysty suorittamaan MRI:ta klaustrofobian vuoksi, tai ne, joilla on selkeitä kontraindikaatioita MRI:lle (esim. metalli-implantit, metalli vierasesineet kehossa, sydämentahdistimet, defibrillaattorit jne.);
• 33. Minkä tahansa DMT:n aloittaminen (paitsi tutkimussuunnitelman sallimat siltahoitojen, kuten pieniannoksiset hormonit) aferesian suorittamisen ja lymfodepletion aloittamisen välillä;
• 34. Olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan voivat estää koehenkilön täydellisen osallistumisen tutkimukseen tai hämmentää tutkimustuloksia, tai tehdä osallistumisen tähän tutkimukseen ei koehenkilön parhaaksi.