免疫チェックポイント療法に獲得耐性を有する切除不能進行性肝細胞癌に対するイバルマチニブとカムレリズマブおよびアパチニブの併用療法：単群探索的臨床試験
イバルマチチニブとカムレリズマブおよびアパチニブの併用による免疫チェックポイント療法獲得耐性を有する切除不能進行肝細胞癌に対する単群探索的臨床試験
背景：肝細胞癌（HCC）は、世界的な健康上の重大な課題として立ちはだかっています。 世界で6番目に多い悪性固形腫瘍であり、がん関連死亡原因の第3位を占めています。 この疾患は、潜伏的な発症、急速な進行、高い再発率を特徴としており、約18％という悲惨な5年生存率につながっています。 この不良な予後の重要な要因は、約57％の患者が進行期で診断され、治癒的な外科的切除がもはや不可能であることです。 切除不能な進行期HCC（uHCC）の患者にとって、生存期間を延長し生活の質を改善するための効果的な全身療法が極めて重要です。
免疫療法、特にPD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の出現は、uHCCを含む多くの進行がんの治療環境を革命的に変化させました。 これらの薬剤は、腫瘍細胞が免疫監視を回避するために利用する抑制シグナルをブロックすることで働き、細胞傷害性T細胞を再活性化してがんを攻撃します。
しかし、ICIベースの治療の臨床的恩恵は普遍的ではありません。 患者の相当な割合（15％から40％と推定される）は、限定的な恩恵しか得られないか、全く恩恵を得られません。 一次抵抗性は初期反応の欠如と定義され、獲得抵抗性は臨床的恩恵の初期期間後の疾患進行を指します。 第一選択のICI併用療法後に進行したuHCC患者に対する確立されたエビデンスに基づく標準治療はなく、新たな治療アプローチの緊急の必要性が浮き彫りになっています。
ICIに対する獲得抵抗性の根底にあるメカニズムは多面的であり、腫瘍免疫微小環境（TME）の動的な再構築と複雑に結びついています。 いくつかの主要な経路が寄与しています：
- 腫瘍免疫原性の喪失：治療中の免疫編集により、新抗原発現が低い腫瘍細胞クローンの選択が起こり、免疫系から見えにくくなります。
- 免疫抑制細胞の浸潤：抵抗性腫瘍のTMEは、しばしば制御性T細胞（Treg）、腫瘍関連マクロファージ（TAM）、骨髄由来抑制細胞（MDSC）を含む免疫抑制細胞集団の蓄積を示します。 これらの細胞は、抗腫瘍T細胞機能を抑制する深く抑制的な環境を作り出します。
- T細胞疲弊：持続的な抗原曝露により、CD8⁺ T細胞の疲弊状態が引き起こされ、機能不全に陥ります。
これらの相互に関連するメカニズムは、腫瘍が進行中の免疫攻撃を回避することを可能にする免疫抑制的TMEを集合的に促進し、TMEを再形成し腫瘍を免疫療法に再感受性化できる併用戦略の必要性を強調しています。
JAK-STAT経路は、多くのサイトカインと成長因子の重要なシグナリングハブとして機能し、免疫と炎症において極めて重要な二重の役割を果たしています。 HCCとICI抵抗性の文脈では、その活性化は特に関連があります：
- HCCにおける経路活性化：JAK/STAT経路は、原発性および再発性HCC腫瘍の両方で遍在的に活性化されており、腫瘍起始細胞の増殖と生存に寄与します。
- 免疫抑制的TMEの駆動因子：この経路の過剰活性化（しばしばIL-6などのサイトカインを介して）は、免疫抑制的MDSCとM2極性化TAMの募集と活性化を促進します。 また、T細胞疲弊にも寄与します。
- 臨床前および臨床概念実証：臨床前モデルでは、JAK/STAT阻害がMDSC浸潤を減少させ、T細胞機能を回復させることが示されています。 最も説得力があるのは、Science（2024年）などの高影響力ジャーナルに掲載された他のがん種における最近の臨床研究が、PD-1阻害にJAK阻害剤を追加することで、免疫療法単独に抵抗性を獲得した患者において腫瘍を再感受性化し、有意な臨床反応をもたらすことを実証したことです。
目的：
この単一アームの探索的臨床試験は、第一選択のICIベースの併用療法後に進行した進行性切除不能HCC患者において、Ivarmacitinib（選択的JAK1阻害剤）をCamrelizumab（抗PD-1）およびApatinib（抗VEGFR2）と併用した場合の有効性と安全性を評価することを目的としています。
方法：
この研究は、臨床的または病理学的に診断され、以前にガイドラインで推奨される第一選択の標的療法とPD-1/PD-L1免疫療法の併用療法を少なくとも4サイクル受け、部分奏効を得たが、その後少なくとも4サイクル後にRECIST 1.1基準で確認された疾患進行（獲得抵抗性を示す）を経験した進行性切除不能肝細胞癌（切除不能BCLCステージBまたはステージC）患者65名を登録する計画です。
すべての登録患者は、Ivarmacitinib + Apatinib + Camrelizumabからなる三重療法を受けます。 治療は、疾患進行、許容できない毒性、または最大2年間まで継続されます。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Chongqing Municipality
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Chongqing、Chongqing Municipality、中国
- The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University
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コンタクト：
- Jinyang Gu
- 電話番号：+86 23 68811360
- メール：gjynyd@126.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準：
- 臨床診断（『原発性肝癌診療ガイドライン（2022年版）』に基づく）または病理診断により確認された肝細胞癌の診断を受けた患者。
- バルセロナ臨床肝癌（BCLC）ステージBに分類され、担当肝胆膵外科医により根治的切除が不適と判断された患者、またはBCLCステージCの患者。
- 切除不能な肝細胞癌で二次性（獲得性）薬剤耐性を発症した患者。 これは、ガイドラインで推奨される一次治療としての標的療法と免疫療法の併用レジメンを少なくとも4サイクル以上受けたことが定義される。 適格な前治療レジメンには、特定の併用療法（例：カムレリズマブ＋アパチニブ；アテゾリズマブ＋ベバシズマブ；シンチリマブ＋ベバシズマブ）またはその他のガイドライン推奨一次標的薬（ドナフェニブ、レンバチニブ、ソラフェニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ）と一次免疫療法（ティセリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ）の併用を含む。 さらに、患者は原発巣で部分奏効を達成したが、その後、第4免疫療法サイクル後にRECIST 1.1基準（原発巣のサイズ増大、または新病変／転移の出現を含む）で確認された疾患進行を経験している必要がある。
- RECIST 1.1基準に基づく少なくとも1つの測定可能病変（最長径≥10mmの標的病変、または短径≥15mmのリンパ節）。
- 予想生存期間＞3カ月。
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）スコアが0または1。
- 7日以内の以下の検査値により証明される適切な臓器および骨髄機能：（1）好中球絶対数（ANC）≥1.5×10⁹/L（過去14日間の顆粒球コロニー刺激因子支援なし）；（2）血小板≥60×10⁹/L（過去14日間の輸血なし）；（3）ヘモグロビン＞9g/dL（過去14日間の輸血またはエリスロポエチン使用なし）；（4）総ビリルビン≤2×正常上限（ULN）；（5）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN；（6）血清クレアチニン≤1.5×ULNかつクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式で計算）≥60mL/min；（7）適切な凝固機能、国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULNで定義；（8）正常甲状腺機能、甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常範囲内で定義。ベースラインTSHが正常範囲外の場合、総T3（または遊離T3）および遊離T4が正常範囲内であれば研究参加者を登録可能；（9）心筋酵素プロファイルが正常範囲内（研究者が臨床的に無意味と判断する単独の検査異常も許可）。
- 妊娠可能な女性研究参加者については、研究薬初回投与（サイクル1、日1）の3日前以内に尿または血清妊娠検査で陰性である必要がある。尿妊娠検査結果が確定でない場合は、血清妊娠検査が必要。妊娠可能でない女性は、少なくとも1年以上閉経後、または外科的不妊手術を受けた、または子宮摘出術を受けたと定義される。
除外基準：
1. 初回投与前5年以内に肝癌以外の悪性腫瘍の診断。
2. 肝内または肝外胆管癌、混合型肝細胞・胆管癌、肉腫様肝細胞癌、線維板層型HCC、乳頭部腫瘍、またはその他の胆道悪性腫瘍。
3. いかなるJAK阻害剤による前治療。
4. ドレナージを必要とする胸水、腹水、または心嚢液貯留を有し、臨床的に研究治療を耐えられないと評価された患者。
5. 初回投与前6カ月以内の門脈圧亢進症による食道または胃静脈瘤出血の既往；または現在の画像検査（造影CTまたはMRI）で有意な食道または胃静脈瘤を確認。
6. 重度の出血傾向または凝固障害の既往；初回投与前1カ月以内の臨床的に有意な出血症状（胃腸出血、喀血、鼻出血を含むがこれらに限らない）
7. 心筋炎、心筋症、または悪性不整脈の既往
8. 免疫不全の既往；HIV抗体検査陽性；現在の全身的コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の長期使用；過去2年以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患。
9. 既知の活動性結核（TB）。
10. 既知の活動性梅毒感染。
11. 初回投与前30日以内の生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの接種。
12. 精神疾患、薬物乱用、アルコール依存症、または物質乱用の既往。
13. 妊娠中または授乳中の女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験治療群
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すべての登録患者は、イバルマシチニブ（4mg、経口、1日1回、登録完了後直ちに開始）＋アパチニブ（250mg、経口、1日1回、イバルマシチニブ開始後8日目に開始）＋カムレリズマブ（200mg、静脈内点滴、3週ごと、イバルマシチニブ開始後8日目に開始）からなる三重療法を受けます。
治療は、疾患の進行、許容できない毒性が生じるまで、または最大2年間継続されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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目的奏効率（ORR）
時間枠：2年
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腫瘍画像評価（RECIST 1.1）は、治療開始後1年目は6週間ごと、その後は9週間ごとに実施されます。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾患制御率（DCR）
時間枠：2年
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治療開始後の1年以内は6週間ごとに、その後は9週間ごとに。
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2年
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：2年
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治療開始後1年以内は6週間ごと、その後は9週間ごと。
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2年
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全生存期間（OS）
時間枠：2年
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全生存期間（OS）は、最初の研究治療の日から、あらゆる原因による死亡の日まで評価されます。
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2年
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有害事象
時間枠：2年
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有害事象のグレード別件数は、米国国立がん研究所（NCI）の有害事象共通評価基準（CTCAE）バージョン5.0を用いて評価されました。
グレード1：軽度；無症状または軽度の症状；臨床的または診断的観察のみ；介入は不要。 グレード2：中等度；最小限の、局所的または非侵襲的な介入が必要；年齢に適した手段的ADL（日常生活動作）を制限。 グレード3：重度または医学的に重要であるが、直ちに生命を脅かすものではない；入院または入院期間の延長が必要；障害を伴う；セルフケアADL（日常生活動作）を制限。 グレード4：生命を脅かす結果；緊急の介入が必要。 グレード5：有害事象に関連する死亡。 重篤とは、グレード3以上のいずれかの有害事象と定義されます。 毒性とは、研究薬に関連するグレード3以上のいずれかの有害事象と定義されます。 |
2年
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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