Ивармацитиниб в комбинации с камрелизумабом и апатинибом при неоперабельном распространенном гепатоцеллюлярном раке с приобретенной резистентностью к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек: однорукавое исследовательское клиническое исследование

Обоснование: Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) представляет собой серьезную глобальную проблему для здравоохранения. Она занимает шестое место по распространенности среди злокачественных солидных опухолей в мире и является третьей по значимости причиной смертности, связанной с раком. Для заболевания характерно скрытое начало, быстрое прогрессирование и высокие показатели рецидивов, что приводит к низкой 5-летней выживаемости, составляющей примерно 18%. Критическим фактором такого неблагоприятного прогноза является то, что почти 57% пациентов диагностируются на поздней стадии, когда радикальная хирургическая резекция уже невозможна. Для этих пациентов с неоперабельной распространенной ГЦК (нГЦК) эффективная системная терапия имеет первостепенное значение для продления выживаемости и улучшения качества жизни.

Появление иммунотерапии, в частности ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ), нацеленных на ось PD-1/PD-L1, произвело революцию в лечении многих распространенных форм рака, включая нГЦК. Эти препараты действуют путем блокирования ингибирующих сигналов, которые опухолевые клетки используют для уклонения от иммунного надзора, тем самым реактивируя цитотоксические Т-клетки для атаки на рак.

Однако клиническая польза терапии на основе ИИКТ не является универсальной. Значительная доля пациентов — по оценкам, от 15% до 40% — получают ограниченную пользу или не получают ее вовсе. Первичная резистентность определяется как отсутствие первоначального ответа, тогда как приобретенная резистентность относится к прогрессированию заболевания после начального периода клинической пользы. Для пациентов с нГЦК, у которых наблюдается прогрессирование после терапии первой линии комбинацией с ИИКТ, не существует установленного, основанного на доказательствах стандарта лечения, что подчеркивает острую потребность в новых терапевтических подходах.

Механизмы, лежащие в основе приобретенной резистентности к ИИКТ, многогранны и тесно связаны с динамическим ремоделированием опухолевой иммунной микроокружения (TME). Несколько ключевых путей способствуют этому:

1. Потеря иммуногенности опухоли: Иммунное редактирование во время лечения может отбирать клоны опухолевых клеток с низкой экспрессией неоантигенов, делая их менее заметными для иммунной системы.
2. Инфильтрация иммуносупрессивных клеток: TME в резистентных опухолях часто демонстрирует накопление иммуносупрессивных клеточных популяций, включая регуляторные Т-клетки (Tregs), опухолеассоциированные макрофаги (TAMs) и миелоидные супрессорные клетки (MDSCs). Эти клетки создают глубоко ингибирующую среду, которая подавляет функцию противоопухолевых Т-клеток.
3. Истощение Т-клеток: Постоянное воздействие антигена приводит к состоянию истощения CD8⁺ Т-клеток, делая их дисфункциональными.

Эти взаимосвязанные механизмы в совокупности способствуют формированию иммуносупрессивного TME, которое позволяет опухолям уклоняться от продолжающейся иммунной атаки, подчеркивая необходимость комбинированных стратегий, способных изменить TME и восстановить чувствительность опухолей к иммунотерапии.

Путь JAK-STAT служит критическим сигнальным узлом для многочисленных цитокинов и факторов роста, играя ключевую двойную роль в иммунитете и воспалении. В контексте ГЦК и резистентности к ИИКТ его активация особенно актуальна:

1. Активация пути при ГЦК: Путь JAK/STAT повсеместно активирован как в первичных, так и в рецидивирующих опухолях ГЦК и способствует пролиферации и выживанию опухолеинициирующих клеток.
2. Драйвер иммуносупрессивного TME: Гиперактивация этого пути, часто через цитокины, такие как IL-6, способствует рекрутированию и активации иммуносупрессивных MDSCs и M2-поляризованных TAMs. Он также способствует истощению Т-клеток.
3. Доклиническое и клиническое доказательство концепции: В доклинических моделях было показано, что ингибирование JAK/STAT снижает инфильтрацию MDSCs и восстанавливает функцию Т-клеток. Что наиболее убедительно, недавние клинические исследования при других типах рака, опубликованные в высокорейтинговых журналах, таких как Science (2024), продемонстрировали, что добавление ингибитора JAK к блокаде PD-1 может восстановить чувствительность опухолей и привести к значительным клиническим ответам у пациентов, у которых развилась резистентность к монотерапии иммунотерапией.

Цель:

Это однорукавное, разведочное клиническое исследование направлено на оценку эффективности и безопасности комбинации Ивармацитиниба (селективного ингибитора JAK1) с Камрелизумабом (анти-PD-1) и Апатинибом (анти-VEGFR2) у пациентов с распространенной неоперабельной ГЦК, у которых наблюдается прогрессирование после терапии первой линии на основе комбинации с ИИКТ.

Методы:

В это исследование планируется включить 65 пациентов с распространенной неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (неоперабельная стадия B или C по BCLC), которые были клинически или патологически диагностированы, ранее получали не менее 4 циклов рекомендованной руководствами терапии первой линии таргетной терапии в комбинации с иммунотерапией PD-1/PD-L1, достигли частичного ответа, но впоследствии испытали прогрессирование заболевания, подтвержденное по критериям RECIST 1.1, после не менее чем 4 циклов (что указывает на приобретенную резистентность).

Все включенные пациенты будут получать тройную терапию, состоящую из Ивармацитиниба + Апатиниба + Камрелизумаба. Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 2 лет.