Ivarmacitinib w połączeniu z camrelizumabem i apatynibem w nieoperacyjnym zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym z nabytym oporem na terapię inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych: jednoramienne badanie kliniczne eksploracyjne

Tło: Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi poważne globalne wyzwanie zdrowotne. Jest szóstym najczęściej występującym złośliwym guzem litym na świecie i trzecią główną przyczyną śmiertelności związanej z nowotworami. Choroba charakteryzuje się podstępnym początkiem, szybkim postępem i wysokim wskaźnikiem nawrotów, co przyczynia się do niskiego 5-letniego wskaźnika przeżycia wynoszącego około 18%. Kluczowym czynnikiem w tym złym rokowaniu jest fakt, że prawie 57% pacjentów jest diagnozowanych w zaawansowanym stadium, w którym radykalna resekcja chirurgiczna nie jest już możliwa. Dla tych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym HCC (uHCC), skuteczne terapie systemowe mają kluczowe znaczenie dla przedłużenia przeżycia i poprawy jakości życia.

Pojawienie się immunoterapii, w szczególności inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI) ukierunkowanych na oś PD-1/PD-L1, zrewolucjonizowało leczenie wielu zaawansowanych nowotworów, w tym uHCC. Leki te działają poprzez blokowanie sygnałów hamujących, które komórki nowotworowe wykorzystują do unikania nadzoru immunologicznego, tym samym reaktywując cytotoksyczne limfocyty T do atakowania raka.

Jednak korzyść kliniczna terapii opartych na ICI nie jest powszechna. Znaczna część pacjentów – szacowana na 15% do 40% – odnoszą ograniczoną lub żadną korzyść. Oporność pierwotna definiowana jest jako brak początkowej odpowiedzi, podczas gdy oporność nabyta odnosi się do progresji choroby po początkowym okresie korzyści klinicznej. Nie ma ustalonego, opartego na dowodach standardu leczenia dla pacjentów z uHCC, u których dochodzi do progresji po pierwszolinowej terapii skojarzonej z ICI, co podkreśla pilną potrzebę nowych podejść terapeutycznych.

Mechanizmy leżące u podstaw nabytej oporności na ICI są wieloaspektowe i ściśle powiązane z dynamiczną przebudową mikrośrodowiska immunologicznego guza (TME). Kilka kluczowych szlaków się do tego przyczynia:

1. Utrata immunogenności guza: Edycja immunologiczna podczas leczenia może selekcjonować klony komórek nowotworowych o niskiej ekspresji neoantygenów, czyniąc je mniej widocznymi dla układu odpornościowego.
2. Infiltracja przez komórki immunosupresyjne: TME w guzach opornych często wykazuje nagromadzenie populacji komórek immunosupresyjnych, w tym regulatorowych limfocytów T (Treg), makrofagów związanych z guzem (TAM) oraz supresorowych komórek pochodzenia szpikowego (MDSC). Komórki te tworzą głęboko hamujące środowisko, które tłumi funkcję przeciwnowotworowych limfocytów T.
3. Wyczerpanie limfocytów T: Utrzymująca się ekspozycja na antygen prowadzi do stanu wyczerpania limfocytów T CD8⁺, czyniąc je dysfunkcyjnymi.

Te powiązane ze sobą mechanizmy wspólnie sprzyjają immunosupresyjnemu TME, które pozwala guzom unikać trwającego ataku immunologicznego, podkreślając potrzebę strategii skojarzonych, które mogą przekształcić TME i ponownie uczulić guzy na immunoterapię.

Szlak JAK-STAT służy jako kluczowe centrum sygnalizacyjne dla licznych cytokin i czynników wzrostu, odgrywając kluczową podwójną rolę w odporności i zapaleniu. W kontekście HCC i oporności na ICI, jego aktywacja jest szczególnie istotna:

1. Aktywacja szlaku w HCC: Szlak JAK/STAT jest powszechnie aktywowany zarówno w pierwotnych, jak i nawrotowych guzach HCC i przyczynia się do proliferacji i przeżycia komórek inicjujących guz.
2. Napędzanie immunosupresyjnego TME: Hiperaktywacja tego szlaku, często za pośrednictwem cytokin takich jak IL-6, sprzyja rekrutacji i aktywacji immunosupresyjnych MDSC oraz spolaryzowanych w kierunku M2 TAM. Przyczynia się również do wyczerpania limfocytów T.
3. Przedkliniczny i kliniczny dowód koncepcji: W modelach przedklinicznych wykazano, że inhibicja JAK/STAT zmniejsza infiltrację MDSC i przywraca funkcję limfocytów T. Co najważniejsze, niedawne badania kliniczne w innych typach nowotworów opublikowane w czasopismach o wysokim wpływie, takich jak Science (2024), wykazały, że dodanie inhibitora JAK do blokady PD-1 może ponownie uczulić guzy i przynieść znaczące odpowiedzi kliniczne u pacjentów, u których rozwinęła się oporność na samą immunoterapię.

Cel:

To jedno-ramienne, eksploracyjne badanie kliniczne ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa połączenia Ivarmacitinibu (selektywnego inhibitora JAK1) z Camrelizumabem (przeciwciałem anty-PD-1) i Apatynibem (przeciwciałem anty-VEGFR2) u pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym HCC, u których doszło do progresji po pierwszolinowej terapii skojarzonej opartej na ICI.

Metody:

W badaniu planuje się włączenie 65 pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (nieoperacyjne stadium BCLC B lub C), u których postawiono rozpoznanie kliniczne lub patologiczne, którzy wcześniej otrzymali co najmniej 4 cykle rekomendowanej przez wytyczne pierwszolinowej terapii celowanej w skojarzeniu z immunoterapią PD-1/PD-L1, osiągnęli częściową odpowiedź, ale następnie doświadczyli progresji choroby potwierdzonej według kryteriów RECIST 1.1 po co najmniej 4 cyklach (wskazującej na nabytą oporność).

Wszyscy włączeni pacjenci otrzymają terapię potrójną składającą się z Ivarmacitinibu + Apatynibu + Camrelizumabu. Leczenie będzie kontynuowane do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do 2 lat.