면역관문억제제 치료에 획득된 내성을 가진 절제 불가능한 진행성 간세포암에 대한 이바마시티닙, 캠렐리주맙 및 아파티닙 병용 요법: 단일군 탐색적 임상 연구
면역 체크포인트 치료에 대한 획득 내성을 가진 절제 불가능한 진행성 간세포암종 환자를 대상으로 이바마시티닙, 카믈리주맙 및 아파티닙 병용 요법: 단일 군 탐색적 임상 연구
배경: 간세포암(HCC)은 전 세계적으로 심각한 건강 문제로 대두되고 있습니다. 전 세계적으로 여섯 번째로 흔한 고형 악성 종양이며, 암 관련 사망 원인 중 세 번째로 높은 순위를 차지합니다. 이 질환은 발병이 은밀하고 진행이 빠르며 재발률이 높아, 약 18%에 불과한 낮은 5년 생존율을 보입니다. 이러한 예후가 좋지 않은 중요한 원인은 환자의 약 57%가 수술적 절제가 불가능한 진행 단계에서 진단받기 때문입니다. 절제 불가능한 진행성 HCC(uHCC) 환자들에게는 생존 기간을 연장하고 삶의 질을 향상시키기 위한 효과적인 전신 치료가 매우 중요합니다.
면역 치료, 특히 PD-1/PD-L1 축을 표적으로 하는 면역관문억제제(ICIs)의 등장은 uHCC를 포함한 다양한 진행성 암 치료 환경을 혁신적으로 변화시켰습니다. 이러한 약물들은 종양 세포가 면역 감시를 회피하기 위해 이용하는 억제 신호를 차단함으로써, 세포독성 T 세포를 재활성화하여 암을 공격하도록 합니다.
그러나 ICI 기반 치료의 임상적 이점은 보편적이지 않습니다. 환자의 상당 부분(약 15%에서 40%로 추정됨)은 제한적이거나 전혀 이점을 얻지 못합니다. 초기 저항성은 초기 반응이 없는 것으로 정의되며, 획득 저항성은 임상적 이점을 보인 초기 기간 이후 질환이 진행되는 것을 의미합니다. 1차 ICI 병용 치료 후 진행하는 uHCC 환자를 위한 확립된 증거 기반 표준 치료는 없으며, 이는 새로운 치료 접근법이 시급히 필요함을 강조합니다.
ICI에 대한 획득 저항성의 기전은 다면적이며, 종양 면역 미세환경(TME)의 역동적인 재구성과 복잡하게 연결되어 있습니다. 몇 가지 주요 경로가 기여합니다:
- 종양 면역원성 상실: 치료 중 면역 편집은 신항원 발현이 낮은 종양 세포 클론을 선택하여 면역 체계에 덜 노출되게 할 수 있습니다.
- 면역 억제 세포 침윤: 저항성 종양의 TME는 종종 조절 T 세포(Tregs), 종양 관련 대식세포(TAMs), 골수 유래 억제 세포(MDSCs)를 포함한 면역 억제 세포 집단의 축적을 보입니다. 이러한 세포들은 항종양 T 세포 기능을 억제하는 심각한 억제 환경을 조성합니다.
- T 세포 고갈: 지속적인 항원 노출은 CD8⁺ T 세포 고갈 상태를 초래하여 기능 장애를 일으킵니다.
이러한 상호 연결된 기전들은 종합적으로 면역 억제적 TME를 조성하여 종양이 지속적인 면역 공격을 회피하도록 하며, TME를 재구성하고 종양을 면역 치료에 재민감하게 만들 수 있는 병용 전략의 필요성을 강조합니다.
JAK-STAT 경로는 수많은 사이토카인과 성장 인자에 대한 중요한 신호 허브 역할을 하며, 면역과 염증에서 중추적인 이중 역할을 합니다. HCC와 ICI 저항성의 맥락에서, 그 활성화는 특히 관련이 있습니다:
- HCC에서의 경로 활성화: JAK/STAT 경로는 원발성 및 재발성 HCC 종양에서 광범위하게 활성화되며, 종양 시작 세포의 증식과 생존에 기여합니다.
- 면역 억제적 TME의 주동자: 종종 IL-6와 같은 사이토카인을 통해 이 경로의 과활성화는 면역 억제적 MDSCs와 M2 분극화된 TAMs의 모집과 활성화를 촉진합니다. 또한 T 세포 고갈에 기여합니다.
- 임상 전 및 임상 개념 증명: 임상 전 모델에서, JAK/STAT 억제는 MDSC 침윤을 감소시키고 T 세포 기능을 회복시키는 것으로 나타났습니다. 가장 설득력 있게는, Science(2024)와 같은 고영향력 저널에 발표된 다른 암 유형에 대한 최근 임상 연구들은 JAK 억제제를 PD-1 차단에 추가하는 것이 종양을 재민감하게 만들고, 단독 면역 치료에 저항성을 발달시킨 환자들에게 유의미한 임상 반응을 얻을 수 있음을 입증했습니다.
목적:
이 단일 군, 탐색적 임상 연구는 1차 ICI 기반 병용 치료 후 진행한 진행성 절제 불가능 HCC 환자에서 Ivarmacitinib(선택적 JAK1 억제제)과 Camrelizumab(항 PD-1) 및 Apatinib(항 VEGFR2)의 병용 요법의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다.
방법:
이 연구는 임상적 또는 병리학적으로 진단받고, 이전에 가이드라인에서 권장하는 1차 표적 치료와 PD-1/PD-L1 면역 치료를 최소 4주기 이상 병용하여 부분 반응을 보였으나, 이후 최소 4주기 후 RECIST 1.1 기준으로 확인된 질병 진행(획득 저항성을 나타냄)을 경험한 진행성 절제 불가능 간세포암(절제 불가능 BCLC B기 또는 C기) 환자 65명을 등록할 계획입니다.
모든 등록 환자는 Ivarmacitinib + Apatinib + Camrelizumab으로 구성된 삼중 요법을 받게 됩니다. 치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성, 또는 최대 2년까지 지속됩니다.
연구 개요
상태
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Chongqing Municipality
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Chongqing, Chongqing Municipality, 중국
- The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University
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연락하다:
- Jinyang Gu
- 전화번호: +86 23 68811360
- 이메일: gjynyd@126.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 임상 진단(중국 원발성 간암 진단 및 치료 가이드라인[2022년판]에 따름) 또는 병리학적 진단으로 확인된 간세포암 진단을 받은 환자.
- 바르셀로나 임상 간암(BCLC) B기로 분류되어 담당 간담도 외과의사에 의해 근절적 절제술에 부적합하다고 평가된 환자, 또는 BCLC C기 질환을 가진 환자.
- 이차적(획득성) 약물 내성이 발생한 절제 불가능 간세포암 환자. 이는 가이드라인에서 권장하는 1차 표적 치료제와 면역요법 병용 요법을 최소 4주기 이상 받은 것으로 정의됩니다. 적격한 이전 요법에는 특정 병용요법(예: Camrelizumab + Apatinib; Atezolizumab + Bevacizumab; Sintilimab + Bevacizumab) 또는 기타 가이드라인 권장 1차 표적제(Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib, Cabozantinib, Regorafenib)와 1차 면역요법(Tislelizumab, Durvalumab, Pembrolizumab)의 병용이 포함됩니다. 또한, 환자는 원발 병소에서 부분 반응을 달성했으나, 이후 4차 면역요법 주기 후 RECIST 1.1 기준에 따라 확인된 질병 진행(원발 병소 크기 증가 또는 새로운 병소/전이 출현 포함)을 경험해야 합니다.
- RECIST 1.1 기준에 따른 측정 가능한 병소가 최소 1개 이상(최장 직경 ≥ 10mm인 표적 병소, 또는 단축 ≥ 15mm인 림프절).
- 예상 생존 기간 > 3개월.
- 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태(ECOG PS) 점수 0 또는 1.
- 투여 7일 이내 다음 검사실 수치로 확인된 적절한 장기 및 골수 기능: (1)최근 14일 이내 과립구 집락 자극 인자 지원 없이 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L; (2)최근 14일 이내 수혈 없이 혈소판 ≥ 60 × 10⁹/L; (3)최근 14일 이내 수혈 또는 적혈구 생성소 사용 없이 혈색소 > 9 g/dL; (4)총 빌리루빈 ≤ 2 × 상한 정상치(ULN); (5)아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 × ULN; (6)혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN 및 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 공식 사용 계산) ≥ 60 mL/min; (7)국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤ 1.5 × ULN으로 정의되는 적절한 응고 기능; (8)갑상선 자극 호르몬(TSH)이 정상 범위 내로 정의되는 정상 갑상선 기능. 기준 TSH가 정상 범위를 벗어나는 경우, 총 T3(또는 유리 T3)와 유리 T4가 정상 범위 내에 있다면 연구 참가자 등록 가능; (9)정상 범위 내의 심근 효소 프로필(연구자가 임상적으로 의미 없다고 판단하는 단독 검사실 이상도 허용);
- 가임기 여성 연구 참가자의 경우, 연구 약물 첫 투여(주기 1, 1일차) 3일 이내에 음성 소변 또는 혈청 임신 검사 결과 필요. 소변 임신 검사 결과가 확인적이지 않은 경우, 혈청 임신 검사 필요. 비가임기 여성은 최소 1년 이상 폐경 후 상태, 외과적 불임 시술, 또는 자궁적출술을 받은 것으로 정의됩니다.
제외 기준:
1. 첫 투여 5년 이내 간암 이외의 악성종양 진단.
2. 간내 또는 간외 담관암, 복합 간세포-담관암, 육종양 간세포암, 섬유층판성 HCC, 유두부 종양 또는 기타 담도 악성종양.
3. 이전 JAK 억제제 치료 경력.
4. 배액이 필요한 흉수, 복수 또는 심막 삼출액이 있어 임상적으로 연구 치료를 견딜 수 없다고 평가된 환자.
5. 첫 투여 6개월 이내 문맥 고혈압으로 인한 식도 또는 위 정맥류 출혈 병력; 또는 현재 영상(조영증강 CT 또는 MRI)에서 중증 식도 또는 위 정맥류 확인.
6. 중증 출혈 경향 또는 응고병 병력; 첫 투여 1개월 이내 임상적으로 유의한 출혈 증상(위장관 출혈, 객혈, 코피 포함但不限) 병력.
7. 심근염, 심근병증 또는 악성 부정맥 병력.
8. 면역결핍 병력; HIV 항체 양성 검사; 현재 전신적 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제 장기 사용; 지난 2년 이내 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역질환.
9. 알려진 활동성 결핵(TB).
10. 알려진 활동성 매독 감염.
11. 첫 투여 30일 이내 생백신 또는 약독화 생백신 접종.
12. 정신 질환, 약물 남용, 알코올 중독 또는 물질 남용 병력.
13. 임신 중이거나 수유 중인 여성.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 실험적 치료군
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모든 등록 환자는 이바마시티닙(4mg, 경구, 1일 1회, 등록 완료 즉시 시작) + 아파티닙(250mg, 경구, 1일 1회, 이바마시티닙 시작 후 8일째 시작) + 캠렐리주맙(200mg, 정맥 주입, 3주마다 1회, 이바마시티닙 시작 후 8일째 시작)으로 구성된 삼중 요법을 받게 됩니다.
치료는 질병 진행, 허용 불가능한 독성 발생 시까지 또는 최대 2년 동안 계속됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응률(ORR)
기간: 2년
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종양 영상 평가(RECIST 1.1)는 치료 시작 후 첫 해에는 6주마다, 이후에는 9주마다 수행됩니다.
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2년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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질병 조절률 (DCR)
기간: 2년
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치료 시작 후 첫 해에는 6주마다, 이후에는 9주마다.
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2년
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무진행 생존 기간(PFS)
기간: 2년
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치료 시작 후 첫 해에는 6주마다, 그 이후에는 9주마다.
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2년
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전체 생존율 (OS)
기간: 2년
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전체 생존율(OS)은 첫 번째 연구 치료 시작일부터 모든 원인에 의한 사망일까지 평가됩니다.
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2년
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부작용
기간: 2년
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국립암연구소(NCI)의 부작용 공통용어기준(CTCAE) 버전 5.0을 사용하여 등급별 부작용 발생 건수를 평가했습니다.
등급 1: 경미함; 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만 필요; 치료적 개입이 필요하지 않음.
등급 2: 중등도; 최소한의 국소적 또는 비침습적 개입이 필요; 연령에 적합한 도구적 일상생활활동(ADL) 제한.
등급 3: 심각하거나 의학적으로 의미 있으나 즉시 생명을 위협하지는 않음; 입원 또는 입원기간 연장 필요; 장애 유발; 자가관리 일상생활활동(ADL) 제한.
등급 4: 생명을 위협하는 결과; 긴급 개입 필요.
등급 5: 부작용 관련 사망.
심각한 부작용은 등급 3 이상의 모든 부작용으로 정의됩니다.
독성은 연구용 약물 관련 등급 3 이상의 모든 부작용으로 정의됩니다.
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2년
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2025-817-01
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
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