Ivarmacitinib yhdistettynä camrelizumabiin ja apatinibiin leikkaamattoman edenneen maksasyöpäsolukarsinooman hoidossa, jossa on kehittynyt vastustuskyky immuunipistokekontrollihoidolle: yksiryhmäinen tutkiva kliininen tutkimus

Tausta： Hepatooma (HCC) on merkittävä maailmanlaajuinen terveyshaaste. Se on maailmanlaajuisesti kuudenneksi yleisin pahanlaatuinen kiinteä kasvain ja kolmanneksi johtava syy syöpäkuolemiin. Sairautta luonnehtii salakavala puhkeaminen, nopea eteneminen ja korkeat uusiutumisprosentit, mikä johtaa noin 18 %:n viiden vuoden selviytymisprosenttiin. Keskeinen tekijä tässä heikossa ennusteessa on, että lähes 57 % potilaista diagnosoidaan edenneessä vaiheessa, jolloin parantava kirurginen resektio ei ole enää mahdollinen. Näille leikkaamattoman edenneen HCC:n (uHCC) potilaille tehokkaat systeemiset hoidot ovat ensiarvoisen tärkeitä selviytymisen pidentämiseksi ja elämänlaadun parantamiseksi.

Immunoterapian, erityisesti PD-1/PD-L1-akselia kohdistavien immuunipesäkeestäjien (ICI), tulo on mullistanut hoitomahdollisuudet monille edenneille syöville, mukaan lukien uHCC. Nämä lääkkeet toimivat estämällä estävät signaalit, joita kasvainsolut hyödyntävät välttääkseen immuunivalvonnan, aktivoimalla näin sytotoksiset T-solut hyökkäämään syöpää vastaan.

Kuitenkaan ICI-pohjaisten hoitojen kliininen hyöty ei ole yleismaailmallinen. Merkittävä osa potilaista – arviolta 15–40 % – saa vähäistä tai ei mitään hyötyä. Primääri resistenssi määritellään puuttuvaksi alkuvasteeksi, kun taas hankittu resistenssi viittaa taudin etenemiseen alkuperäisen kliinisen hyödynjakson jälkeen. Ei ole vakiintunutta, näyttöön perustuvaa standarditerapiaa uHCC-potilaille, joiden tauti etenee ensimmäisen linjan ICI-yhdistelmähoidon jälkeen, mikä korostaa kiireellistä tarvetta uusille hoitomenetelmille.

ICI-hoidolle hankitun resistenssin taustalla olevat mekanismit ovat monitahoisia ja monimutkaisesti yhteydessä kasvaimen immuunimikroympäristön (TME) dynaamiseen muokkautumiseen. Useat keskeiset reitit osallistuvat:

1. Kasvaimen immunogeenisyyden menetys: Hoidon aikainen immuunieditointi voi valita kasvain soluklooneja, joilla on alhainen neo-antigeeni ilmentyminen, mikä tekee niistä vähemmän näkyviä immuunijärjestelmälle.
2. Immuunitoimintaa estävien solujen tunkeutuminen: Resistenssin kehittäneiden kasvainten TME:ssä esiintyy usein immuunitoimintaa estävien solupopulaatioiden, kuten säätelevien T-solujen (Treg), kasvainliittyvien makrofagien (TAM) ja myeloideistä peräisin olevien supressorisolujen (MDSC), kertymistä. Nämä solut luovat syvästi estävän ympäristön, joka vaimentaa kasvainta vastaavaa T-solutoimintaa.
3. T-solujen uupumus: Jatkuva antigeenialtistus johtaa CD8⁺ T-solujen uupumustilaan, mikä tekee niistä toimintakyvyttömiä.

Nämä toisiinsa kietoutuneet mekanismit yhdessä edistävät immuunitoimintaa estävää TME:tä, joka sallii kasvainten välttää jatkuvaa immuunihyökkäystä, korostaen tarpeen yhdistelmästrategioille, jotka voivat muokata TME:tä uudelleen ja tehdä kasvaimet uudelleen herkiksi immunoterapialle.

JAK-STAT-reitti toimii keskeisenä signalointikeskuksena monille sytokiineille ja kasvutekijöille, ja sillä on ratkaiseva kaksinkertainen rooli immuniteetissa ja tulehduksessa. HCC:n ja ICI-resistenssin yhteydessä sen aktivoituminen on erityisen merkityksellistä:

1. Reitin aktivoituminen HCC:ssä: JAK/STAT-reitti on yleisesti aktivoitunut sekä primaarisissa että uusiutuvissa HCC-kasvaimissa ja edistää kasvainaloittavien solujen lisääntymistä ja selviytymistä.
2. Immuunitoimintaa estävän TME:n ajuri: Tämän reitin yliaktiivisuus, usein sytokiinien kuten IL-6 kautta, edistää immuunitoimintaa estävien MDSC:iden ja M2-polarisoituneiden TAM:ien värväystä ja aktivoitumista. Se myös edistää T-solujen uupumusta.
3. Esikliininen ja kliininen proof-of-concept: Esikliinisissä malleissa on osoitettu, että JAK/STAT-esto vähentää MDSC-tunkeutumista ja palauttaa T-solutoiminnan. Kaikkein vakuuttavimmin, hiljatut kliiniset tutkimukset muissa syöpätyypeissä, jotka on julkaistu korkealaatuisissa julkaisuissa kuten Science (2024), ovat osoittaneet, että JAK-estäjän lisääminen PD-1-estoon voi tehdä kasvaimet uudelleen herkiksi ja tuottaa merkittäviä kliinisiä vasteita potilaille, joilla oli kehittynyt resistenssi pelkälle immunoterapialle.

Tarkoitus:

Tämä yksisuuntainen, tutkiva kliininen tutkimus pyrkii arvioimaan Ivarmacitinibin (valikoiva JAK1-estäjä) yhdistelmän tehokkuutta ja turvallisuutta Camrelizumabin (anti-PD-1) ja Apatinibin (anti-VEGFR2) kanssa potilailla, joilla on leikkaamaton edennyt HCC ja joiden tauti on edennyt ensimmäisen linjan ICI-pohjaisen yhdistelmähoidon jälkeen.

Menetelmät:

Tässä tutkimuksessa suunnitellaan rekrytoitavan 65 potilasta, joilla on leikkaamaton edennyt maksasyöpä (leikkaamaton BCLC-vaihe B tai vaihe C), jotka on kliinisesti tai patologisesti diagnosoitu, ovat aiemmin saaneet vähintään 4 sykliä suositusten mukaisesti ensimmäisen linjan kohdennettua hoitoa yhdistettynä PD-1/PD-L1-immunoterapiaan, saavuttaneet osittaisen vasteen, mutta sittemmin kokenet taudin etenemisen, joka on vahvistettu RECIST 1.1-kriteereillä vähintään 4 syklin jälkeen (osoittaen hankittua resistenssiä).

Kaikki rekrytoidut potilaat saavat kolmoishoitoa, joka koostuu Ivarmacitinibista + Apatinibista + Camrelizumabista. Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee, ilmenee sietämätöntä myrkyllisyyttä tai enintään 2 vuoden ajan.