Ivarmacitinib kombinert med Camrelizumab og Apatinib for uoperabelt avansert hepatocellulært karsinom med ervervet resistens mot immunterapimedisiner: En enarmet eksploratorisk klinisk studie

Bakgrunn: Hepatocellulært karsinom (HCC) utgjør en betydelig global helseutfordring. Det rangerer som den sjette vanligste maligne solide svulsten i verden og den tredje ledende årsaken til kreftrelatert dødelighet. Sykdommen kjennetegnes ved sin lumske debut, raske progresjon og høye tilbakefallsrater, noe som bidrar til en dyster 5-års overlevelsesrate på omtrent 18 %. En kritisk faktor i denne dårlige prognosen er at nesten 57 % av pasientene diagnostiseres på et avansert stadium, der kurativ kirurgisk reseksjon ikke lenger er mulig. For disse pasientene med uoperabelt avansert HCC (uHCC) er effektive systemiske terapier avgjørende for å forlenge overlevelsen og forbedre livskvaliteten.

Immunterapiens ankomst, spesielt immunsjekkpunkthemmere (ICIs) som retter seg mot PD-1/PD-L1-aksen, har revolusjonert behandlingslandskapet for mange avanserte kreftformer, inkludert uHCC. Disse midlene virker ved å blokkere de hemmede signalene som svulstceller utnytter for å unngå immunovervåking, og dermed reaktiverer cytotoksiske T-celler for å angripe kreften.

Imidlertid er den kliniske fordelen av ICI-baserte terapier ikke universell. En betydelig andel pasienter – anslått mellom 15 % og 40 % – får begrenset eller ingen nytte. Primær resistens defineres som manglende initial respons, mens ervervet resistens refererer til sykdomsprogresjon etter en innledende periode med klinisk fordel. Det finnes ingen etablert, evidensbasert standardterapi for uHCC-pasienter som har progresjon etter første linjes ICI-kombinasjonsterapi, noe som understreker et presserende behov for nye terapeutiske tilnærminger.

Mekanismene som ligger til grunn for ervervet resistens mot ICIs er mangfoldige og intrikat knyttet til dynamisk omforming av svulstens immunmikromiljø (TME). Flere nøkkelveier bidrar:

1. Tap av svulstens immunogenitet: Immunredigering under behandling kan velge svulstcellekloner med lav neo-antigenuttrykk, noe som gjør dem mindre synlige for immunsystemet.
2. Infiltration av immunsuppressive celler: TME i resistente svulster viser ofte en opphopning av immunsuppressive cellepopulasjoner, inkludert regulatoriske T-celler (Tregs), svulstassosierte makrofager (TAMs) og myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Disse cellene skaper et dypt hemningsmiljø som demper anti-svulst T-cellefunksjon.
3. T-celleutmattelse: Vedvarende antigeneksponering fører til en tilstand av CD8⁺ T-celleutmattelse, noe som gjør dem dysfunksjonelle.

Disse sammenknyttede mekanismene fremmer kollektivt et immunsuppressivt TME som lar svulster unngå pågående immunangrep, noe som understreker behovet for kombinasjonsstrategier som kan omforme TME og gjøre svulster følsomme igjen for immunterapi.

JAK-STAT-veien fungerer som en kritisk signaleringknutepunkt for mange cytokiner og vekstfaktorer, og spiller en avgjørende dobbeltrolle i immunitet og betennelse. I sammenheng med HCC og ICI-resistens er dens aktivering spesielt relevant:

1. Veiaktivering i HCC: JAK/STAT-veien er allestedsnærværende aktivert i både primære og tilbakevendende HCC-svulster og bidrar til proliferasjon og overlevelse av svulstinitierende celler.
2. Driver av et immunsuppressivt TME: Hyperaktivering av denne veien, ofte via cytokiner som IL-6, fremmer rekruttering og aktivering av immunsuppressive MDSCs og M2-polariserte TAMs. Det bidrar også til T-celleutmattelse.
3. Preklinisk og klinisk proof-of-concept: I prekliniske modeller har JAK/STAT-hemming vist seg å redusere MDSC-infiltration og gjenopprette T-cellefunksjon. Mest overbevisende har nylige kliniske studier i andre krefttyper publisert i høyt anerkjente tidsskrifter som Science (2024) vist at tilsetning av en JAK-hemmer til PD-1-blokkering kan gjøre svulster følsomme igjen og gi betydelige kliniske responser hos pasienter som hadde utviklet resistens mot immunterapi alene.

Formål:

Denne enarms, utforskende kliniske studien har som mål å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Ivarmacitinib (en selektiv JAK1-hemmer) kombinert med Camrelizumab (anti-PD-1) og Apatinib (anti-VEGFR2) hos pasienter med avansert uoperabelt HCC som har hatt progresjon etter første linjes ICI-basert kombinasjonsterapi.

Metoder:

Denne studien planlegger å inkludere 65 pasienter med avansert uoperabelt hepatocellulært karsinom (uoperabelt BCLC stadium B eller stadium C) som har blitt klinisk eller patologisk diagnostisert, tidligere har mottatt minst 4 sykluser med retningslinjeanbefalt første linjes målrettet terapi kombinert med PD-1/PD-L1-immunterapi, oppnådd delvis respons, men deretter opplevd sykdomsprogresjon bekreftet av RECIST 1.1-kriterier etter minst 4 sykluser (som indikerer ervervet resistens).

Alle inkluderte pasienter vil motta trippelterapi bestående av Ivarmacitinib + Apatinib + Camrelizumab. Behandlingen vil fortsette til sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, eller i opptil 2 år.