Ivarmacitinib kombineret med Camrelizumab og Apatinib til uoperabel avanceret hepatocellulær carcinoma med erhvervet resistens mod immun checkpoint-terapi: En en-armet eksploratorisk klinisk undersøgelse

Baggrund: Hepatocellulært karcinom (HCC) udgør en formidabel global sundhedsudfordring. Det rangerer som den sjette mest almindelige maligne solide tumor globalt og den tredje førende årsag til kræftrelateret dødelighed. Sygdommen er karakteriseret ved sin snigende debut, hurtig progression og høje recidivrater, hvilket bidrager til en dyster 5-års overlevelsesrate på cirka 18%. En kritisk faktor i denne dårlige prognose er, at næsten 57% af patienterne diagnosticeres i et fremskredent stadium, hvor kurativ kirurgisk resektion ikke længere er mulig. For disse patienter med uoperabelt fremskredent HCC (uHCC) er effektive systemiske behandlinger afgørende for at forlænge overlevelsen og forbedre livskvaliteten.

Immunterapiens fremkomst, især immuncheckpoint-hæmmere (ICIs) rettet mod PD-1/PD-L1-aksen, har revolutioneret behandlingslandskabet for talrige fremskredne kræftformer, inklusive uHCC. Disse midler virker ved at blokere de hæmmende signaler, som tumorceller udnytter for at undgå immunovervågning, og genaktiverer derved cytotoksiske T-celler til at angribe kræften.

Dog er den kliniske fordel ved ICI-baserede behandlinger ikke universel. En betydelig andel af patienter - anslået mellem 15% til 40% - opnår begrænset eller ingen gavn. Primær resistens defineres som manglende indledende respons, mens erhvervet resistens refererer til sygdomsprogression efter en indledende periode med klinisk gavn. Der er ingen etableret, evidensbaseret standardbehandling for uHCC-patienter, der progresserer efter første-linjes ICI-kombinationsbehandling, hvilket understreger et presserende behov for nye terapeutiske tilgange.

Mekanismerne bag erhvervet resistens mod ICIs er mangefacetterede og indviklet forbundet med dynamisk omdannelse af tumorimmun-mikromiljøet (TME). Flere nøgleveje bidrager:

1. Tab af tumorimmunogenicitet: Immunredigering under behandling kan selektere for tumorcellekloner med lav neoantigen-ekspression, hvilket gør dem mindre synlige for immunsystemet.
2. Immunundertrykkende celleinfiltration: TME i resistente tumorer udviser ofte en akkumulering af immunosuppressive cellepopulationer, herunder regulatoriske T-celler (Tregs), tumorassocierede makrofager (TAMs) og myeloid-afledte suppressor-celler (MDSCs). Disse celler skaber et dybt hæmmende miljø, der dæmper anti-tumor T-cellefunktionen.
3. T-celleudmattelse: Vedvarende antigeneksponering fører til en tilstand af CD8⁺ T-celleudmattelse, der gør dem dysfunktionelle.

Disse indbyrdes forbundne mekanismer fremmer kollektivt et immunosuppressivt TME, der tillader tumorer at undgå igangværende immunangreb, hvilket understreger behovet for kombinationsstrategier, der kan omforme TME og genskabe tumorsensitivitet over for immunterapi.

JAK-STAT-vejen fungerer som et kritisk signaleringsknudepunkt for talrige cytokiner og vækstfaktorer og spiller en afgørende dobbeltrolle i immunitet og inflammation. I sammenhæng med HCC og ICI-resistens er dens aktivering særligt relevant:

1. Vejaktivering i HCC: JAK/STAT-vejen er almindeligt aktiveret i både primære og recidiverende HCC-tumorer og bidrager til proliferation og overlevelse af tumoriniterende celler.
2. Driver af et immunosuppressivt TME: Hyperaktivering af denne vej, ofte via cytokiner som IL-6, fremmer rekruttering og aktivering af immunosuppressive MDSCs og M2-polariserede TAMs. Det bidrager også til T-celleudmattelse.
3. Præklinisk og klinisk proof-of-concept: I prækliniske modeller er det vist, at JAK/STAT-hæmning reducerer MDSC-infiltration og genopretter T-cellefunktion. Mest overbevisende har nylige kliniske studier i andre kræfttyper publiceret i højindflydelsestidsskrifter som Science (2024) demonstreret, at tilføjelse af en JAK-hæmmer til PD-1-blokering kan genskabe tumorsensitivitet og give signifikante kliniske responser hos patienter, der havde udviklet resistens mod immunterapi alene

Formål:

Denne en-armede, eksplorative kliniske studie har til formål at evaluere effektiviteten og sikkerheden af Ivarmacitinib (en selektiv JAK1-hæmmer) kombineret med Camrelizumab (anti-PD-1) og Apatinib (anti-VEGFR2) hos patienter med fremskredent uoperabelt HCC, der har progresseret efter første-linjes ICI-baseret kombinationsbehandling.

Metoder:

Dette studie planlægger at inkludere 65 patienter med fremskredent uoperabelt hepatocellulært karcinom (uoperabelt BCLC-stadie B eller stadie C), der er blevet klinisk eller patologisk diagnosticeret, tidligere har modtaget mindst 4 cyklusser af retningslinjeanbefalet første-linjes målrettet terapi kombineret med PD-1/PD-L1-immunterapi, opnået et partielt respons, men efterfølgende har oplevet sygdomsprogression bekræftet af RECIST 1.1-kriterier efter mindst 4 cyklusser (hvilket indikerer erhvervet resistens).

Alle inkluderede patienter vil modtage trippelbehandling bestående af Ivarmacitinib + Apatinib + Camrelizumab. Behandlingen fortsættes indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller i op til 2 år.