Ivarmacitinib Combinado Con Camrelizumab y Apatinib para Carcinoma Hepatocelular Avanzado Irresecable Con Resistencia Adquirida a la Inmunoterapia con Inhibidores de Puntos de Control: Un Estudio Clínico Exploratorio de Un Solo Brazo

Antecedentes： El carcinoma hepatocelular (CHC) representa un formidable desafío para la salud mundial. Se sitúa como el sexto tumor sólido maligno más común a nivel mundial y la tercera causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer. La enfermedad se caracteriza por su inicio insidioso, progresión rápida y altas tasas de recurrencia, lo que contribuye a una tasa de supervivencia a 5 años desalentadora de aproximadamente el 18%. Un factor crítico en este mal pronóstico es que casi el 57% de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada, donde la resección quirúrgica curativa ya no es factible. Para estos pacientes con CHC avanzado irresecable (CHCai), las terapias sistémicas efectivas son fundamentales para prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida.

El advenimiento de la inmunoterapia, particularmente los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) dirigidos al eje PD-1/PD-L1, ha revolucionado el panorama del tratamiento para numerosos cánceres avanzados, incluido el CHCai. Estos agentes funcionan bloqueando las señales inhibitorias que las células tumorales explotan para evadir la vigilancia inmunitaria, reactivando así las células T citotóxicas para atacar el cáncer.

Sin embargo, el beneficio clínico de las terapias basadas en ICI no es universal. Una proporción sustancial de pacientes, estimada entre el 15% y el 40%, obtiene un beneficio limitado o nulo. La resistencia primaria se define como la falta de respuesta inicial, mientras que la resistencia adquirida se refiere a la progresión de la enfermedad después de un período inicial de beneficio clínico. No existe un estándar terapéutico establecido basado en evidencia para pacientes con CHCai que progresan tras la terapia combinada de primera línea con ICI, lo que subraya una necesidad urgente de enfoques terapéuticos novedosos.

Los mecanismos subyacentes a la resistencia adquirida a los ICI son multifacéticos y están intrincadamente vinculados a la remodelación dinámica del microambiente tumoral inmunitario (TME). Varias vías clave contribuyen:

1. Pérdida de Inmunogenicidad Tumoral: La edición inmunitaria durante el tratamiento puede seleccionar clones de células tumorales con baja expresión de neoantígenos, haciéndolos menos visibles para el sistema inmunitario.
2. Infiltración de Células Inmunosupresoras: El TME en tumores resistentes a menudo exhibe una acumulación de poblaciones celulares inmunosupresoras, incluidas las células T reguladoras (Tregs), los macrófagos asociados a tumores (TAMs) y las células supresoras de origen mieloide (MDSCs). Estas células crean un entorno profundamente inhibitorio que amortigua la función de las células T antitumorales.
3. Agotamiento de las Células T: La exposición persistente al antígeno conduce a un estado de agotamiento de las células T CD8⁺, volviéndolas disfuncionales.

Estos mecanismos interconectados fomentan colectivamente un TME inmunosupresor que permite a los tumores evadir el ataque inmunitario en curso, subrayando la necesidad de estrategias de combinación que puedan remodelar el TME y volver a sensibilizar los tumores a la inmunoterapia.

La vía JAK-STAT sirve como un centro de señalización crítico para numerosas citoquinas y factores de crecimiento, desempeñando un papel dual fundamental en la inmunidad y la inflamación. En el contexto del CHC y la resistencia a los ICI, su activación es particularmente relevante:

1. Activación de la Vía en el CHC: La vía JAK/STAT está activada de manera ubicua tanto en tumores de CHC primarios como recurrentes y contribuye a la proliferación y supervivencia de las células iniciadoras de tumores.
2. Impulsor de un TME Inmunosupresor: La hiperactivación de esta vía, a menudo a través de citoquinas como la IL-6, promueve el reclutamiento y activación de MDSCs inmunosupresoras y TAMs polarizados M2. También contribuye al agotamiento de las células T.
3. Prueba de Concepto Preclínica y Clínica: En modelos preclínicos, se ha demostrado que la inhibición de JAK/STAT reduce la infiltración de MDSCs y restaura la función de las células T. De manera más convincente, estudios clínicos recientes en otros tipos de cáncer publicados en revistas de alto impacto como Science (2024) han demostrado que agregar un inhibidor de JAK al bloqueo de PD-1 puede volver a sensibilizar los tumores y producir respuestas clínicas significativas en pacientes que habían desarrollado resistencia a la inmunoterapia sola.

Propósito:

Este estudio clínico exploratorio de un solo brazo tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de Ivarmacitinib (un inhibidor selectivo de JAK1) combinado con Camrelizumab (anti-PD-1) y Apatinib (anti-VEGFR2) en pacientes con CHC avanzado irresecable que han progresado después de la terapia combinada de primera línea basada en ICI.

Métodos:

Este estudio planea reclutar a 65 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado irresecable (estadio B o C de BCLC irresecable) que hayan sido diagnosticados clínica o patológicamente, hayan recibido previamente al menos 4 ciclos de terapia dirigida de primera línea recomendada por las guías combinada con inmunoterapia PD-1/PD-L1, logrado una respuesta parcial, pero posteriormente experimentado progresión de la enfermedad confirmada por los criterios RECIST 1.1 después de al menos 4 ciclos (indicando resistencia adquirida).

Todos los pacientes inscritos recibirán triple terapia que consiste en Ivarmacitinib + Apatinib + Camrelizumab. El tratamiento continuará hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o hasta por 2 años.