Ivarmacitinib v kombinaci s camrelizumabem a apatinibem pro neresekovatelný pokročilý hepatocelulární karcinom se získanou rezistencí na imunoterapii kontrolních bodů: Jednoramenná průzkumná klinická studie
Pozadí： Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje závažnou celosvětovou zdravotní výzvu. Je šestým nejčastějším maligním solidním nádorem na světě a třetí nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. Onemocnění je charakterizováno plíživým nástupem, rychlou progresí a vysokou mírou recidivy, což přispívá ke špatné 5leté míře přežití přibližně 18 %. Klíčovým faktorem této špatné prognózy je, že téměř 57 % pacientů je diagnostikováno v pokročilém stadiu, kdy již není možná radikální chirurgická resekce. Pro tyto pacienty s neoperovatelným pokročilým HCC (uHCC) jsou účinné systémové terapie zásadní pro prodloužení přežití a zlepšení kvality života.
Nástup imunoterapie, zejména inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICI) cílících na osu PD-1/PD-L1, zásadně změnil léčebný přístup u mnoha pokročilých nádorů včetně uHCC. Tyto látky fungují tak, že blokují inhibiční signály, které nádorové buňky využívají k úniku před imunitním dohledem, a tím znovu aktivují cytotoxické T lymfocyty k útoku na rakovinu.
Klinický přínos terapií založených na ICI však není univerzální. Významný podíl pacientů – odhaduje se mezi 15 % až 40 % – má omezený nebo žádný přínos. Primární rezistence je definována jako absence počáteční odpovědi, zatímco získaná rezistence označuje progresi onemocnění po počátečním období klinického přínosu. Pro pacienty s uHCC, kteří progresují po léčbě kombinací ICI první linie, neexistuje zavedený standard léčby založený na důkazech, což zdůrazňuje naléhavou potřebu nových terapeutických přístupů.
Mechanismy stojící za získanou rezistencí vůči ICI jsou mnohostranné a úzce souvisejí s dynamickým přestavováním nádorového imunitního mikroprostředí (TME). Podílí se několik klíčových drah:
- Ztráta imunogenicity nádoru: Imunitní editace během léčby může vybírat klony nádorových buněk s nízkou expresí neonantigenů, což je činí méně viditelnými pro imunitní systém.
- Infiltrace imunosupresivních buněk: TME u rezistentních nádorů často vykazuje hromadění imunosupresivních buněčných populací, včetně regulačních T lymfocytů (Tregs), nádorem asociovaných makrofágů (TAMs) a myeloidních supresorových buněk (MDSCs). Tyto buňky vytvářejí silně inhibiční prostředí, které potlačuje funkci protinádorových T lymfocytů.
- Vyčerpání T lymfocytů: Trvalá expozice antigenu vede ke stavu vyčerpání CD8⁺ T lymfocytů, čímž se stávají dysfunkčními.
Tyto propojené mechanismy společně podporují imunosupresivní TME, které umožňuje nádorům unikat probíhajícímu imunitnímu útoku, což podtrhuje potřebu kombinačních strategií, které mohou přetvořit TME a znovu senzibilizovat nádory na imunoterapii.
JAK-STAT dráha slouží jako kritický signalizační uzel pro mnoho cytokinů a růstových faktorů a hraje klíčovou dvojí roli v imunitě a zánětu. V kontextu HCC a rezistence vůči ICI je její aktivace obzvláště relevantní:
- Aktivace dráhy v HCC: JAK/STAT dráha je všudypřítomně aktivována jak v primárních, tak v recidivujících nádorech HCC a přispívá k proliferaci a přežití nádorově iniciujících buněk.
- Řidič imunosupresivního TME: Hyperaktivace této dráhy, často prostřednictvím cytokinů jako je IL-6, podporuje rekrutaci a aktivaci imunosupresivních MDSCs a M2-polarizovaných TAMs. Také přispívá k vyčerpání T lymfocytů.
- Preklinický a klinický proof-of-concept: V preklinických modelech bylo prokázáno, že inhibice JAK/STAT snižuje infiltraci MDSCs a obnovuje funkci T lymfocytů. Nejpřesvědčivěji, nedávné klinické studie u jiných typů rakoviny publikované ve vysoce impaktovaných časopisech jako Science (2024) ukázaly, že přidání inhibitoru JAK k blokádě PD-1 může znovu senzibilizovat nádory a vést k významným klinickým odpovědím u pacientů, kteří vyvinuli rezistenci na samotnou imunoterapii.
Účel:
Tato jednoramenná, průzkumná klinická studie si klade za cíl vyhodnotit účinnost a bezpečnost kombinace Ivarmacitinibu (selektivní inhibitor JAK1) s Camrelizumabem (anti-PD-1) a Apatinibem (anti-VEGFR2) u pacientů s pokročilým neoperovatelným HCC, kteří progresovali po léčbě kombinací ICI první linie.
Metody:
Tato studie plánuje zařadit 65 pacientů s pokročilým neoperovatelným hepatocelulárním karcinomem (neoperovatelné stadium BCLC B nebo C), kteří byli klinicky nebo patologicky diagnostikováni, dříve podstoupili alespoň 4 cykly doporučené cílené terapie první linie v kombinaci s imunoterapií PD-1/PD-L1, dosáhli částečné odpovědi, ale následně zaznamenali progresi onemocnění potvrzenou podle kritérií RECIST 1.1 po alespoň 4 cyklech (což indikuje získanou rezistenci).
Všichni zařazení pacienti obdrží trojitou terapii sestávající z Ivarmacitinibu + Apatinibu + Camrelizumabu. Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2 let.
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Chongqing Municipality
-
Chongqing, Chongqing Municipality, Čína
- The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University
-
Kontakt:
- Jinyang Gu
- Telefonní číslo: +86 23 68811360
- E-mail: gjynyd@126.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s diagnózou hepatocelulárního karcinomu potvrzenou buď klinickou diagnózou (dle čínských směrnic pro diagnostiku a léčbu primárního karcinomu jater [vydání 2022]) nebo patologickou diagnózou.
- Pacienti klasifikovaní jako Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B a hodnocení odpovědným hepatobiliárním chirurgem jako nevhodní pro radikální resekci, nebo pacienti s onemocněním BCLC stadia C.
- Pacienti s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem, u kterých se vyvinula sekundární (získaná) léková rezistence. Toto je definováno jako pacienti, kteří obdrželi alespoň 4 cykly první linie cílené terapie v kombinaci s imunoterapeutickým režimem doporučeným směrnicemi. K předchozím režimům, které jsou způsobilé, patří specifikované kombinace (např. Camrelizumab + Apatinib; Atezolizumab + Bevacizumab; Sintilimab + Bevacizumab) nebo jiné první linie cílených látek doporučených směrnicemi (Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib, Cabozantinib, Regorafenib) v kombinaci s první linií imunoterapie (Tislelizumab, Durvalumab, Pembrolizumab). Dále pacienti museli dosáhnout částečné odpovědi v primárním ložisku, ale následně zaznamenali progresi onemocnění po 4. cyklu imunoterapie, potvrzeno podle kritérií RECIST 1.1 (včetně zvětšení velikosti primárního ložiska nebo vzniku nových ložisek/metastáz).
- Alespoň jedno měřitelné ložisko podle kritérií RECIST 1.1 (cílové ložisko s nejdelším průměrem ≥ 10 mm nebo lymfatická uzlina s krátkou osou ≥ 15 mm).
- Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
- Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.
- Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, prokázaná následujícími laboratorními hodnotami do 7 dnů před: (1) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech; (2) Trombocyty ≥ 60 × 10⁹/l bez transfuze v posledních 14 dnech; (3) Hemoglobin > 9 g/dl bez transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech; (4) Celkový bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN); (5) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; (6) Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min; (7) Dostatečná funkce srážení krve, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; (8) Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH mimo normální rozmezí, účastníci studie mohou být stále zařazeni, pokud jsou celkový T3 (nebo volný T3) a volný T4 v normálním rozmezí; (9) Profil myokardiálních enzymů v normálních mezích (izolované laboratorní abnormality, které hodnotitel považuje za klinicky nevýznamné, jsou také povoleny).
- Pro ženské účastnice studie s reprodukčním potenciálem musí být získán negativní těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před první dávkou studijního léku (cyklus 1, den 1). Pokud výsledek těhotenského testu z moči není potvrzující, je vyžadován těhotenský test ze séra. Žena bez reprodukčního potenciálu je definována jako žena po menopauze alespoň 1 rok, nebo chirurgicky sterilizovaná, nebo po hysterektomii.
Kritéria pro vyloučení:
1. Diagnóza malignit jiných než rakovina jater do 5 let před první dávkou.
2. Intrahepatální nebo extrahepatální cholangiokarcinom, kombinovaný hepatocelulárně-cholangiokarcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom, fibrolamelární HCC, ampulární tumory nebo jiné malignity žlučových cest.
3. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem JAK.
4. Pacienti s pleurálním výpotkem, ascitem nebo perikardiálním výpotkem vyžadujícím drenáž, kteří jsou klinicky hodnoceni jako neschopní tolerovat studijní léčbu.
5. Anamnéza krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů v důsledku portální hypertenze do 6 měsíců před první dávkou; nebo současné zobrazovací vyšetření (kontrastní CT nebo MRI) potvrzující významné jícnové nebo žaludeční varixy.
6. Anamnéza těžké krvácivé tendence nebo koagulopatie; klinicky významné hemoragické příznaky do 1 měsíce před první dávkou (včetně, ale ne omezeno na, gastrointestinální krvácení, hemoptýzu, epistaxi).
7. Anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie nebo maligní arytmie.
8. Anamnéza imunodeficience; pozitivní test na protilátky proti HIV; současné dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv; aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu v posledních dvou letech.
9. Známá aktivní tuberkulóza (TB).
10. Známá aktivní infekce syfilis.
11. Podání živé nebo živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou.
12. Anamnéza duševního onemocnění, zneužívání drog, alkoholismu nebo zneužívání látek.
13. Těhotné nebo kojící ženy.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Experimentální léčebná skupina
|
Všichni zařazení pacienti budou podstupovat trojkombinační léčbu sestávající z Ivarmacitinibu (4 mg, perorálně, qd, zahájení ihned po dokončení zařazení) + Apatinib (250 mg, perorálně, qd, zahájení 8. den po zahájení podávání Ivarmacitinibu) + Camrelizumab (200 mg, intravenózní infuze, q3w, zahájení 8. den po zahájení podávání Ivarmacitinibu).
Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2 let.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR)
Časové okno: 2 roky
|
Zobrazovací vyšetření nádoru (RECIST 1.1) budou prováděna každých 6 týdnů v prvním roce po zahájení léčby a poté každých 9 týdnů.
|
2 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: 2 roky
|
každých 6 týdnů v prvním roce po zahájení léčby a každých 9 týdnů poté.
|
2 roky
|
|
Bezprogresivní přežití (PFS)
Časové okno: 2 roky
|
každých 6 týdnů v prvním roce po zahájení léčby a každých 9 týdnů poté.
|
2 roky
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: 2 roky
|
Celkové přežití (OS) bude hodnoceno od data prvního podání studijní léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny.
|
2 roky
|
|
Nežádoucí příhody
Časové okno: 2 roky
|
Počet nežádoucích příhod podle stupně byl hodnocen pomocí National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5.0.
Stupeň 1: Mírný; asymptomatický nebo mírné příznaky; pouze klinická nebo diagnostická pozorování; intervence není indikována.
Stupeň 2: Středně závažný; indikována minimální, lokální nebo neinvazivní intervence; omezující přiměřené instrumentální ADL podle věku.
Stupeň 3: Závažný nebo medicínsky významný, ale ne bezprostředně život ohrožující; indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; invalidizující; omezující sebeobslužné ADL.
Stupeň 4: Život ohrožující následky; indikována urgentní intervence.
Stupeň 5: Úmrtí související s nežádoucí příhodou.
Závažná je definována jako jakákoliv nežádoucí příhoda stupně 3 nebo vyššího.
Toxicita je definována jako jakákoliv nežádoucí příhoda stupně 3 nebo vyššího související se studijním léčivem.
|
2 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2025-817-01
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .