Ivarmacitinib Combinado Com Camrelizumab e Apatinib para Carcinoma Hepatocelular Avançado Irressecável Com Resistência Adquirida à Terapia de Checkpoint Imunológico: Um Estudo Clínico Exploratório de Braço Único
Ivarmacitinib Combinado Com Camrelizumab e Apatinib para Carcinoma Hepatocelular Avançado Irressecável Com Resistência Adquirida à Terapia de Ponto de Controlo Imunitário: Um Estudo Clínico Exploratório de Braço Único
Contexto： O carcinoma hepatocelular (CHC) constitui um desafio formidável para a saúde global. É o sexto tumor sólido maligno mais comum em todo o mundo e a terceira principal causa de mortalidade relacionada com o cancro. A doença caracteriza-se por um início insidioso, progressão rápida e elevadas taxas de recorrência, contribuindo para uma taxa de sobrevivência aos 5 anos de aproximadamente 18%. Um fator crítico neste mau prognóstico é que cerca de 57% dos doentes são diagnosticados numa fase avançada, em que a ressecção cirúrgica curativa já não é viável. Para estes doentes com CHC avançado irressecável (CHCai), terapias sistémicas eficazes são fundamentais para prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida.
O advento da imunoterapia, em particular dos inibidores dos pontos de verificação imunitária (IPVI) que visam o eixo PD-1/PD-L1, revolucionou o panorama de tratamento de numerosos cancros avançados, incluindo o CHCai. Estes agentes atuam bloqueando os sinais inibitórios que as células tumorais exploram para escapar à vigilância imunitária, reativando assim os linfócitos T citotóxicos para atacar o cancro.
No entanto, o benefício clínico das terapias baseadas em IPVI não é universal. Uma proporção substancial de doentes – estimada entre 15% a 40% – obtém benefício limitado ou nenhum. A resistência primária é definida como a ausência de resposta inicial, enquanto a resistência adquirida se refere à progressão da doença após um período inicial de benefício clínico. Não existe um padrão de terapia estabelecido, baseado em evidências, para doentes com CHCai que progridem após a terapia combinada de primeira linha com IPVI, sublinhando uma necessidade urgente de novas abordagens terapêuticas.
Os mecanismos subjacentes à resistência adquirida aos IPVI são multifacetados e estão intricadamente ligados à remodelação dinâmica do microambiente imunitário tumoral (MIT). Várias vias-chave contribuem:
- Perda de Imunogenicidade Tumoral: A edição imunitária durante o tratamento pode selecionar clones de células tumorais com baixa expressão de neoantigénios, tornando-os menos visíveis para o sistema imunitário.
- Infiltração de Células Imunossupressoras: O MIT em tumores resistentes apresenta frequentemente uma acumulação de populações celulares imunossupressoras, incluindo linfócitos T reguladores (Tregs), macrófagos associados a tumores (MAT) e células supressoras de origem mieloide (CSOM). Estas células criam um ambiente profundamente inibitório que suprime a função dos linfócitos T anti-tumorais.
- Exaustão dos Linfócitos T: A exposição persistente ao antigénio leva a um estado de exaustão dos linfócitos T CD8⁺, tornando-os disfuncionais.
Estes mecanismos interligados promovem coletivamente um MIT imunossupressor que permite aos tumores escapar ao ataque imunitário contínuo, sublinhando a necessidade de estratégias combinadas que possam remodelar o MIT e ressensibilizar os tumores à imunoterapia.
A via JAK-STAT funciona como um centro de sinalização crítico para numerosas citocinas e fatores de crescimento, desempenhando um papel dual fundamental na imunidade e inflamação. No contexto do CHC e da resistência aos IPVI, a sua ativação é particularmente relevante:
- Ativação da Via no CHC: A via JAK/STAT está ubiquamente ativada tanto em tumores primários como recorrentes de CHC e contribui para a proliferação e sobrevivência de células iniciadoras de tumores.
- Condutor de um MIT Imunossupressor: A hiperativação desta via, frequentemente através de citocinas como a IL-6, promove o recrutamento e ativação de CSOM imunossupressoras e MAT polarizadas para M2. Também contribui para a exaustão dos linfócitos T.
- Prova de Conceito Pré-Clínica e Clínica: Em modelos pré-clínicos, a inibição de JAK/STAT demonstrou reduzir a infiltração de CSOM e restaurar a função dos linfócitos T. De forma mais convincente, estudos clínicos recentes noutros tipos de cancro publicados em revistas de alto impacto como a Science (2024) demonstraram que adicionar um inibidor de JAK ao bloqueio de PD-1 pode ressensibilizar tumores e produzir respostas clínicas significativas em doentes que tinham desenvolvido resistência à imunoterapia isolada.
Objetivo:
Este estudo clínico exploratório de braço único visa avaliar a eficácia e segurança da combinação de Ivarmacitinibe (um inibidor seletivo de JAK1) com Camrelizumabe (anti-PD-1) e Apatinibe (anti-VEGFR2) em doentes com CHC avançado irressecável que progrediram após terapia combinada de primeira linha baseada em IPVI.
Métodos:
Este estudo planeia recrutar 65 doentes com carcinoma hepatocelular avançado irressecável (estádio B ou C irressecável BCLC) que foram diagnosticados clínica ou patologicamente, receberam previamente pelo menos 4 ciclos de terapia-alvo de primeira linha recomendada pelas orientações combinada com imunoterapia PD-1/PD-L1, obtiveram uma resposta parcial, mas posteriormente experienciaram progressão da doença confirmada pelos critérios RECIST 1.1 após pelo menos 4 ciclos (indicando resistência adquirida).
Todos os doentes recrutados receberão terapia tripla composta por Ivarmacitinibe + Apatinibe + Camrelizumabe. O tratamento continuará até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou até 2 anos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Chongqing Municipality
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Chongqing, Chongqing Municipality, China
- The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University
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Contato:
- Jinyang Gu
- Número de telefone: +86 23 68811360
- E-mail: gjynyd@126.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Pacientes com diagnóstico de carcinoma hepatocelular, confirmado por diagnóstico clínico (de acordo com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento do Cancro Primário do Fígado [Edição 2022]) ou por diagnóstico patológico.
- Pacientes classificados como estadio B de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) e avaliados pelo cirurgião hepatobiliar responsável como inadequados para ressecção radical, ou pacientes com doença estadio C de BCLC.
- Pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável que desenvolveram resistência secundária (adquirida) a fármacos. Isto é definido como tendo recebido pelo menos 4 ciclos de uma terapia direcionada de primeira linha combinada com um regime de imunoterapia recomendado pelas diretrizes. Regimes anteriores elegíveis incluem combinações especificadas (por exemplo, Camrelizumab + Apatinib; Atezolizumab + Bevacizumab; Sintilimab + Bevacizumab) ou outros agentes direcionados de primeira linha recomendados pelas diretrizes (Donafenib, Lenvatinib, Sorafenib, Cabozantinib, Regorafenib) combinados com imunoterapia de primeira linha (Tislelizumab, Durvalumab, Pembrolizumab). Além disso, os pacientes devem ter alcançado uma resposta parcial na lesão primária, mas subsequentemente terem experienciado progressão da doença após o 4.º ciclo de imunoterapia, conforme confirmado pelos critérios RECIST 1.1 (incluindo aumento do tamanho da lesão primária, ou surgimento de novas lesões/metástases).
- Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (lesão alvo com diâmetro mais longo ≥ 10 mm, ou gânglio linfático com eixo curto ≥ 15 mm).
- Expectativa de vida prevista > 3 meses.
- Pontuação de Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) de 0 ou 1.
- Função orgânica e medular adequada, conforme evidenciado pelos seguintes valores laboratoriais dentro de 7 dias antes: (1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L na ausência de suporte com fator estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias; (2) Plaquetas ≥ 60 × 10⁹/L sem transfusão nos últimos 14 dias; (3) Hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias; (4) Bilirrubina total ≤ 2 × limite superior do normal (LSN); (5) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; (6) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min; (7) Função de coagulação adequada, definida como Razão Normalizada Internacional (RNI) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN; (8) Função tiroideia normal, definida como hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro do intervalo normal. Se a TSH basal estiver fora do intervalo normal, os participantes do estudo ainda podem ser incluídos se o T3 total (ou T3 livre) e o T4 livre estiverem dentro do intervalo normal; (9) Perfil de enzimas cardíacas dentro dos limites normais (anomalias laboratoriais isoladas consideradas pelo investigador como clinicamente insignificantes também são permitidas);
- Para participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo, deve ser obtido um teste de gravidez na urina ou no soro negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se o resultado do teste de gravidez na urina não for confirmatório, é necessário um teste de gravidez no soro. Uma mulher sem potencial reprodutivo é definida como estando na menopausa há pelo menos 1 ano, ou esterilizada cirurgicamente, ou tendo sido submetida a uma histerectomia.
Critérios de Exclusão:
1. Diagnóstico de outras malignidades além do cancro do fígado nos 5 anos anteriores à primeira dose.
2. Colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático, carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, HCC fibrolamelar, tumores da ampola de Vater, ou outras malignidades do trato biliar.
3. Tratamento prévio com qualquer inibidor de JAK.
4. Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requerem drenagem, clinicamente avaliados como incapazes de tolerar o tratamento do estudo.
5. História de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas devido a hipertensão portal nos 6 meses anteriores à primeira dose; ou imagem atual (TC com contraste ou RM) confirmando varizes esofágicas ou gástricas significativas.
6. História de tendência hemorrágica grave ou coagulopatia; sintomas hemorrágicos clinicamente significativos dentro de 1 mês antes da primeira dose (incluindo, mas não limitado a, hemorragia gastrointestinal, hemoptise, epistaxe)
7. História de miocardite, cardiomiopatia ou arritmia maligna
8. História de imunodeficiência; teste de anticorpos VIH positivo; uso atual prolongado de corticosteroides sistémicos ou outros imunossupressores; doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico nos últimos dois anos.
9. Tuberculose (TB) ativa conhecida.
10. Infeção por sífilis ativa conhecida.
11. Administração de uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose.
12. História de doença mental, abuso de drogas, alcoolismo ou abuso de substâncias.
13. Mulheres grávidas ou a amamentar.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo de tratamento experimental
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Todos os doentes inscritos receberão uma terapia tripla que consiste em Ivarmacitinib (4 mg, por via oral, uma vez por dia, começando imediatamente após a conclusão da inscrição) + Apatinib (250 mg, por via oral, uma vez por dia, começando no dia 8 após o início do Ivarmacitinib) + Camrelizumab (200 mg, infusão intravenosa, a cada 3 semanas, começando no dia 8 após o início do Ivarmacitinib).
O tratamento continuará até progressão da doença, toxicidade inaceitável, ou até 2 anos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta Objetiva (ORR)
Prazo: 2 anos
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As avaliações de imagem tumoral (RECIST 1.1) serão realizadas a cada 6 semanas durante o primeiro ano após o início do tratamento e a cada 9 semanas a partir daí.
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Controle da Doença (DCR)
Prazo: 2 anos
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a cada 6 semanas durante o primeiro ano após o início do tratamento e a cada 9 semanas a partir de então.
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2 anos
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Sobrevivência Livre de Progressão (SLP)
Prazo: 2 anos
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a cada 6 semanas durante o primeiro ano após o início do tratamento e a cada 9 semanas a partir de então.
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2 anos
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Sobrevivência Global (OS)
Prazo: 2 anos
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A Sobrevivência Global (OS) será avaliada desde a data do primeiro tratamento do estudo até à data de óbito por qualquer causa.
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2 anos
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Eventos Adversos
Prazo: 2 anos
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A contagem de eventos adversos por grau foi avaliada utilizando o Instituto Nacional do Cancro (NCI), Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE), Versão 5.0.
Grau 1: Leve; assintomático ou sintomas leves; apenas observações clínicas ou de diagnóstico; intervenção não indicada.
Grau 2: Moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; limitação das ADL instrumentais adequadas à idade.
Grau 3: Grave ou clinicamente significativo, mas não imediatamente fatal; hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicado; incapacitante; limitação das ADL de autocuidado.
Grau 4: Consequências potencialmente fatais; intervenção urgente indicada.
Grau 5: Morte relacionada com evento adverso.
Grave é definido como qualquer evento adverso de grau 3 ou superior.
Toxicidade é definida como qualquer evento adverso de grau 3 ou superior relacionado com o medicamento em estudo.
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2025-817-01
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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