ステージII-III TNBCにおけるMRIガイド下ネオアジュバント治療のデエスカレーション (NOGA)
NOGA：MRIガイド下段階的減量治療によるStage II-III TNBCの術前治療最適化 - 第2相試験
乳がんは世界中の女性において最も一般的な悪性腫瘍です。 トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2の発現を欠くことにより定義され、全乳がんの約15％を占め、最も攻撃的なサブタイプであり、他の乳がんサブタイプと比較して早期再発および死亡のリスクが高いことが関連しています。 確定手術前に投与される術前化学療法（NACT）は、ステージII-III TNBC（eTNBC）の標準治療であり、術前全身療法後に手術時に乳房およびリンパ節に浸潤がんが存在しないこととして定義される病理学的完全奏効（pCR）は、この集団における生存率の改善と強く関連しています。
画期的な第3相KEYNOTE-522研究では、NACTにペムブロリズマブ（免疫チェックポイント阻害薬（ICI）、PD-1阻害薬）を追加することで、eTNBC患者においてpCR率と生存率の両方を有意に改善し、これらの患者に対する新たな標準治療を確立しました。 KEYNOTE-522レジメンは、2つの異なる段階で投与される5剤レジメンです：第1段階では、パクリタキセルとカルボプラチンがペムブロリズマブとともに4サイクル投与され（TCa+P）、第2段階では、アドリアマイシンとシクロホスファミドがペムブロリズマブとともに追加の4サイクル投与されます（AC+P）。 このレジメンは、特にアントラサイクリン系薬剤による高い毒性負担を伴い、遅発性心毒性および治療関連白血病のリスク増加と関連しています。
しかしながら、多くの患者は治療の第1段階（パクリタキセル-カルボプラチン + ペムブロリズマブ）のみで優れた反応を得ており、選択された奏効者において治療を安全に段階的に減量できるかどうかという疑問が生じています。 NeoPACTおよびNEO-N研究からの新たなエビデンスは、アントラサイクリン系薬剤がなくても、タキサン-カルボプラチン-ペムブロリズマブレジメンで55-58％のpCR率が達成可能であることを示唆しています。 さらに、最近発表されたHER2陽性乳がんにおけるTRAIN-3研究では、MRIによる放射線学的完全奏効（MRI-CR）がホルモン受容体陰性疾患においてpCRと強く相関し、87％の一致率を示すことが実証されました。
この理論的根拠に基づき、イスラエルにおいて、eTNBC患者におけるNACTプラス免疫療法のMRI誘導段階的減量の実現可能性と有効性を評価するための、前向き、研究者主導、多施設共同第II相臨床試験を提案します。 登録された全患者は、パクリタキセル-カルボプラチンとペムブロリズマブ（TCa+P）を4サイクル（12週間）投与され、その後、治療反応を評価するために乳房MRIが行われます。 MRI-CRを達成した患者は、アントラサイクリン含有化学療法の第2段階（AC+P）を省略し、直接手術に進みます。 放射線学的残存病変（MRI-RD）のある患者は、完全なKEYNOTE-522レジメンを完了します。 アジュバント療法（ペムブロリズマブ継続および／または追加化学療法を含む）は、病理学的所見および医師と患者の判断に基づいて投与されます。
主要エンドポイントは、MRI-CRを達成し早期手術を受けた患者におけるpCR率です。 本試験はSimonの2段階最適デザインを使用し、MRI-CR患者における観察されたpCR率が（KEYNOTE-522に基づく）65％のベンチマークを超え、TRAIN-3が示唆する87％を目標とするかどうかを検証することを目指しています。 このアプローチに基づき、帰無仮説を棄却するためには、早期手術に紹介されたMRI-CR患者27名のうち少なくとも22名において病理学的完全奏効（pCR）が達成されなければなりません。 全体として、この目標を達成するために約54名の患者が研究に登録されます。 主要な二次エンドポイントには、無再発生存期間（RFS）、全生存期間（OS）、および患者報告による生活の質（QoL）が含まれます。 患者報告アウトカム（PROs）は、研究を通じて縦断的に収集され、身体的症状、心理的ウェルビーイング、治療関連毒性、および機能的回復を評価し、治療の段階的減量が患者の経験にどのように影響するかを評価するのに役立ちます。
さらに、本研究は、トランスレーショナルリサーチのための生物学的材料のユニークなバイオリポジトリを作成するために、循環腫瘍DNA（ctDNA）分析のための血液サンプルを前向きに収集します。 ctDNAダイナミクスは、MRIを補完するバイオマーカーとして評価され、早期治療反応、分子的残存病変、および耐性メカニズムの評価を可能にします。 サンプルは、治療前、治療中、および手術前の複数の時点で収集され、将来のゲノム、エピジェネティクス、および免疫プロファイリング研究のための豊富なデータセットを提供します。
この研究は、eTNBCにおける治療の段階的減量に対する革新的で精密医療駆動型アプローチを表しており、有効性を損なうことなくアントラサイクリン系化学療法を安全に回避できる患者を特定することにより、臨床診療に影響を与え、標準治療を再定義する可能性を秘めています。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Tal Sella, MD
- 電話番号：+972-3-5302542
- メール：Tal.Sella@sheba.health.gov.il
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Yael Bar, MD PhD
- 電話番号：+972-3-6972061
- メール：yael.b@tlvmc.gov.il
研究場所
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Tel Aviv、イスラエル
- 募集
- Tel Aviv Sourasky Medical Center
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コンタクト：
- Yael Bar, MD PhD
- 電話番号：+972-3-6972061
- メール：yael.b@tlvmc.gov.il
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主任研究者：
- Yael Bar, MD PhD
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Tel Litwinsky、イスラエル
- 募集
- Sheba medical center
-
コンタクト：
- Tal Sella, MD
- 電話番号：+972-3-5302542
- メール：Tal.Sella@sheba.health.gov.il
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主任研究者：
- Tal Sella, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
適格基準：
- 主治医の判断により、KEYNOTE-522レジメン（ネオアジュバントパクリタキセル-カルボプラチン-ドキソルビシン-シクロホスファミド-ペムブロリズマブ）の適格患者であること
- 書面によるインフォームド・コンセントが得られていること
- ASCO/CAP 2013ガイドライン（現地評価）に基づき、エストロゲン受容体発現＜1％、プロゲステロン受容体発現＜1％、HER2の過剰発現および/または増幅を認めない、組織学的に確認された原発性浸潤性乳癌であること
- TNM分類（第8版、AJCC）によるT2-3N0、T1-3N1病変であること
- リンパ節の状態は、疑わしいリンパ節がある場合には超音波検査および細針吸引生検またはコア生検により評価されなければならない
- 登録から35日以内に実施されたFDG-PETにおいて、遠隔転移（ステージIV疾患）の所見を認めないこと
- 年齢≥18歳
- WHO Performance Status ≤2
- 造影MRIにおいて乳房腫瘍が確認可能であること（最小長径の要件はなし）
- 乳房MRIは登録前35日以内に実施されなければならない
- 自己免疫疾患の既往歴を有する患者は、主治医の判断により試験への参加が可能である
登録前21日以内の検査値要件：
- 十分な骨髄機能（好中球絶対数≥1.5×10⁹/L、血小板数≥100×10⁹/L）
- 十分な肝機能（ALT、AST、ビリルビンが正常上限の2.5倍以下）
- Gilbert症候群の被験者は、胆道閉塞の所見がなければ、総ビリルビンが正常上限の2.5倍以下であれば可
- 十分な腎機能：Cockcroft-Gault式による推定または24時間蓄尿測定によるクレアチニンクリアランス＞50 mL/min
- 心エコー検査による左室駆出率（LVEF）≥50％
- 妊娠可能な女性および男性は、治療期間中およびペムブロリズマブ最終投与後少なくとも6か月間、禁欲（異性間性交の回避）または適切な避妊法（年間失敗率＜1％）の使用に同意しなければならない。女性は、初潮を迎え、閉経後状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が連続12か月以上ではない）、外科的不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない場合、妊娠可能とみなされる。年間失敗率＜1％の避妊法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵抑制を目的としたホルモン避妊薬の確立された適切な使用、ホルモン放出性子宮内避妊具（IUD）、銅製IUDが含まれる。閉経後（非治療誘発性無月経12か月以上）でない、または外科的不妊手術を受けていない女性は、血清または尿中β-HCG妊娠検査結果が陰性でなければならない。
除外基準：
- 授乳中であること
- 同時性の対側または同側の非TNBC第二原発浸潤性乳癌を有すること（対側または同側のTNBC第二原発浸潤性乳癌またはDCISは許容される）
- 同時性の抗がん剤治療または他の治験薬の投与を受けていること
- 試験プロトコルおよびフォローアップスケジュールへの遵守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会的、または地理的条件を有すること
- 第二悪性腫瘍の既往歴を有する患者は、当該悪性腫瘍が適切に治療され、第二悪性腫瘍に対する継続的な治療がなく、主任研究者（PI）の承認が得られている場合に適格となる
- 研究治療開始前に原発腫瘍の切除生検および/または腋窩リンパ節郭清を受けていること
- 免疫不全の診断、または研究介入初回投与7日前までに慢性全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日10mgを超える用量）または他の免疫抑制療法を受けていること
- 治療担当研究者の判断により、試験結果を混乱させる可能性がある、または被験者の試験要件への協力能力を妨げるような状態、治療、検査値異常、その他の状況の既往歴または現在の所見を有し、参加が被験者の最善の利益にならないと判断される場合
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：MRI完全奏効（MRI-CR）
KEYNOTE-522レジメンの第1相後のMRIにおける放射線学的完全奏効（TCa+P）
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KEYNOTE-522レジメンの第1相後にMRI-CRを示す患者は、AC+P相を完了することなく早期手術を紹介されます。
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介入なし：MRI残余疾患（MRI-RD）
KEYNOTE-522レジメンの第一相後のMRIにおける放射線学的残存病変（TCa+P）
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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TCa+P治療後にMRI-CRを認め、早期手術に進んだ患者におけるpCR率
時間枠：最大24週間
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乳房および腋窩におけるpCR（病理学的完全奏効）は、非浸潤性病変の有無にかかわらず、浸潤性腫瘍細胞の消失として定義されます。
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最大24週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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カプラン・マイヤー法により評価された無再発生存率
時間枠：最長3年間
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カプラン・マイヤー法により評価されたRFSを有する患者の割合。
MRI-CR群および全患者における無再発生存期間（RFS）。
RFSは、登録から、手術不能となる疾患進行、浸潤性局所再発、遠隔転移、またはあらゆる原因による死亡のうち最も早く発生した事象までの期間と定義されます。
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最長3年間
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カプラン・マイヤー法により評価された全生存率
時間枠：最大3年間
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カプラン・マイヤー法により評価されたOS。
OSは、無作為化からあらゆる原因による死亡日までの期間として定義されます。
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最大3年間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 0369-25
- 2347-25-SMC (その他の識別子：Sheba Medical Center)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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