MRI-vejledt neoadjuvant behandlingsdeeskalering i stadie II-III TNBC (NOGA)

Brystkraft er den hyppigste ondartede svulst blandt kvinder på verdensplan. Trippel-negativ brystkraft (TNBC), defineret ved mangel på østrogenreceptor, progesteronreceptor og HER2-ekspression, udgør cirka 15% af alle brystkrafttilfælde og er den mest aggressive undertype, forbundet med en højere risiko for tidlig tilbagefald og død sammenlignet med andre brystkraftundertyper. Neoadjuvant kemoterapi (NACT), administreret før definitiv kirurgi, er standardbehandlingen for stadium II-III TNBC (eTNBC), og patologisk komplet respons (pCR), defineret som fravær af invasiv kraft i brystet og lymfeknuder ved kirurgi, efter neoadjuvant systemisk terapi, er stærkt forbundet med forbedret overlevelse i denne population.

I den afgørende fase 3 KEYNOTE-522-undersøgelse forbedrede tilføjelsen af Pembrolizumab (en immuncheckpoint-hæmmer (ICI), en PD-1-hæmmer) til NACT både pCR-rater og overlevelse hos patienter med eTNBC signifikant, hvilket etablerede en ny standardbehandling for disse patienter. KEYNOTE-522-regimet er et fem-lægemiddelsregime administreret i to forskellige faser: i den første fase administreres Paclitaxel og Carboplatin med Pembrolizumab i fire cyklusser (TCa+P), og i den anden fase administreres Adriamycin og Cyclophosphamid med Pembrolizumab i yderligere fire cyklusser (AC+P). Dette regime medfører en høj toksicitetsbyrde, især på grund af antracykliner, som er forbundet med sen kardiotoksisitet og øget risiko for terapi-relaterede leukæmier.

Mange patienter opnår dog et fremragende respons efter kun den første fase af behandlingen (paclitaxel-carboplatin + pembrolizumab), hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt behandlingen sikkert kan nedtrappes hos udvalgte respondenter. Nyere evidens fra NeoPACT- og NEO-N-undersøgelserne antyder, at pCR-rater på 55-58% kan opnås med taxan-carboplatin-pembrolizumab-regimet, selv i fravær af antracykliner. Desuden viste den nyligt publicerede TRAIN-3-undersøgelse i HER2+ brystkraft, at radiologisk komplet respons på MRI (MRI-CR) stærkt korrelerer med pCR i hormonreceptor-negativ sygdom, med 87% overensstemmelse.

Baseret på denne begrundelse foreslår vi en prospektiv, forsker-initieret, multicenter, fase II klinisk undersøgelse i Israel for at evaluere gennemførligheden og effektiviteten af MRI-vejledt nedtrapping af NACT plus immunterapi hos patienter med eTNBC. Alle indskrevne patienter vil modtage fire cyklusser (12 uger) af paclitaxel-carboplatin med pembrolizumab (TCa+P), efterfulgt af bryst-MRI for at vurdere behandlingsrespons. Patienter, der opnår MRI-CR, vil fortsætte direkte til kirurgi, og udelade den anden fase af antracyklin-indeholdende kemoterapi (AC+P). Patienter med radiologisk resterende sygdom (MRI-RD) vil gennemføre det fulde KEYNOTE-522-regime. Adjuvant terapi, inklusive fortsat pembrolizumab og/eller yderligere kemoterapi, vil blive administreret baseret på patologiske fund samt lægens og patientens skøn.

Det primære endepunkt er pCR-rate blandt patienter, der opnår MRI-CR og gennemgår tidlig kirurgi. Forsøget anvender et Simon's to-trins optimalt design og sigter mod at teste, om den observerede pCR-rate hos MRI-CR-patienter overstiger benchmark på 65% (baseret på KEYNOTE-522), med et mål på 87% som antydet af TRAIN-3. Baseret på denne tilgang, for at afvise nulhypotesen, skal en patologisk komplet respons (pCR) opnås hos mindst 22 af de 27 patienter med MRI-CR, der henvises til tidlig kirurgi. Samlet set vil cirka 54 patienter blive indskrevet i undersøgelsen for at nå dette mål. Vigtige sekundære endepunkter inkluderer tilbagefaldsfri overlevelse (RFS), samlet overlevelse (OS) og patientrapporteret livskvalitet (QoL). Patientrapporterede resultater (PROs) vil blive indsamlet longitudinelt gennem hele undersøgelsen for at vurdere fysiske symptomer, psykisk velvære, behandlingsrelaterede toksiciteter og funktionel genopretning, hvilket hjælper med at evaluere, hvordan behandlingsnedtrapping påvirker patientens oplevelse.

Derudover vil undersøgelsen prospektivt indsamle blodprøver til cirkulerende tumor DNA (ctDNA)-analyse, hvilket skaber et unikt biorepository af biologisk materiale til translationel forskning. ctDNA-dynamikker vil blive evalueret som et komplementært biomarkør til MRI, hvilket muliggør vurdering af tidlig behandlingsrespons, molekylær resterende sygdom og resistensmekanismer. Prøver vil blive indsamlet på flere tidspunkter, før behandling, under terapi og før kirurgi, hvilket giver et rigt datasæt til fremtidige genomiske, epigenetiske og immunprofileringsstudier.

Denne undersøgelse repræsenterer en innovativ, præcisionsdrevet tilgang til behandlingsnedtrapping i eTNBC, med potentiale til at påvirke klinisk praksis og omdefinere standardbehandlingen ved at identificere patienter, der sikkert kan undgå antracyklin-baseret kemoterapi uden at kompromittere effektiviteten.