MRT-gesteuerte neoadjuvante Behandlungsdeeskalation bei Stadium II-III TNBC (NOGA)

Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen weltweit. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC), definiert durch das Fehlen von Östrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor- und HER2-Expression, macht etwa 15% aller Brustkrebsfälle aus und ist der aggressivste Subtyp, der im Vergleich zu anderen Brustkrebs-Subtypen mit einem höheren Risiko für frühes Wiederauftreten und Tod verbunden ist. Neoadjuvante Chemotherapie (NACT), die vor der endgültigen Operation verabreicht wird, ist der Standard der Behandlung für Stadium II-III TNBC (eTNBC), und das pathologische vollständige Ansprechen (pCR), definiert als das Fehlen von invasivem Krebs in der Brust und den Lymphknoten bei der Operation nach neoadjuvanter systemischer Therapie, ist in dieser Population stark mit verbessertem Überleben assoziiert.

In der wegweisenden Phase-3-Studie KEYNOTE-522 verbesserte die Zugabe von Pembrolizumab (ein Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI), ein PD-1-Inhibitor) zur NACT sowohl die pCR-Raten als auch das Überleben bei Patienten mit eTNBC signifikant und etablierte damit einen neuen Behandlungsstandard für diese Patienten. Das KEYNOTE-522-Regime ist ein Fünf-Medikamenten-Regime, das in zwei verschiedenen Phasen verabreicht wird: In der ersten Phase werden Paclitaxel und Carboplatin mit Pembrolizumab für vier Zyklen (TCa+P) verabreicht, und in der zweiten Phase werden Adriamycin und Cyclophosphamid mit Pembrolizumab für weitere vier Zyklen (AC+P) verabreicht. Dieses Regime birgt eine hohe Toxizitätslast, insbesondere aufgrund von Anthrazyklinen, die mit später Kardiotoxizität und einem erhöhten Risiko für therapieassozierte Leukämien verbunden sind.

Viele Patienten erreichen jedoch bereits nach nur der ersten Behandlungsphase (Paclitaxel-Carboplatin + Pembrolizumab) ein ausgezeichnetes Ansprechen, was die Frage aufwirft, ob die Behandlung bei ausgewählten Respondern sicher deeskaliert werden kann. Aufkommende Evidenz aus den Studien NeoPACT und NEO-N legt nahe, dass pCR-Raten von 55-58% mit dem Taxan-Carboplatin-Pembrolizumab-Regime erreicht werden können, selbst in Abwesenheit von Anthrazyklinen. Darüber hinaus zeigte die kürzlich veröffentlichte TRAIN-3-Studie bei HER2+ Brustkrebs, dass das radiologische vollständige Ansprechen in der MRT (MRI-CR) stark mit pCR bei hormontrezeptornegativer Erkrankung korreliert, mit einer Übereinstimmung von 87%.

Aufbauend auf dieser Rationale schlagen wir eine prospektive, vom Prüfer initiierte, multizentrische Phase-II-Studie in Israel vor, um die Machbarkeit und Wirksamkeit einer MRT-geführten Deeskalation von NACT plus Immuntherapie bei Patienten mit eTNBC zu evaluieren. Alle eingeschlossenen Patienten erhalten vier Zyklen (12 Wochen) Paclitaxel-Carboplatin mit Pembrolizumab (TCa+P), gefolgt von einer Brust-MRT zur Beurteilung des Therapieansprechens. Patienten, die MRI-CR erreichen, gehen direkt zur Operation über, wobei die zweite Phase der anthrazyklinhaltigen Chemotherapie (AC+P) weggelassen wird. Patienten mit radiologischer Resterkrankung (MRI-RD) schließen das vollständige KEYNOTE-522-Regime ab. Adjuvante Therapie, einschließlich Pembrolizumab-Fortsetzung und/oder zusätzlicher Chemotherapie, wird basierend auf pathologischen Befunden und ärztlichem sowie patientenseitigem Ermessen verabreicht.

Der primäre Endpunkt ist die pCR-Rate bei Patienten, die MRI-CR erreichen und sich einer frühen Operation unterziehen. Die Studie verwendet ein Simon's Two-Stage Optimal Design und zielt darauf ab zu testen, ob die beobachtete pCR-Rate bei MRI-CR-Patienten den Benchmark von 65% (basierend auf KEYNOTE-522) übersteigt, mit einem Ziel von 87%, wie von TRAIN-3 vorgeschlagen. Basierend auf diesem Ansatz muss, um die Nullhypothese abzulehnen, ein pathologisch vollständiges Ansprechen (pCR) bei mindestens 22 der 27 Patienten mit MRI-CR erreicht werden, die zur frühen Operation überwiesen werden. Insgesamt werden etwa 54 Patienten in die Studie eingeschlossen, um dieses Ziel zu erreichen. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassen rezidivfreies Überleben (RFS), Gesamtüberleben (OS) und patientenberichtete Lebensqualität (QoL). Patientenberichtete Endpunkte (PROs) werden während der gesamten Studie longitudinal erhoben, um körperliche Symptome, psychisches Wohlbefinden, behandlungsbedingte Toxizitäten und funktionelle Genesung zu bewerten, und helfen so zu evaluieren, wie sich die Behandlungsdeeskalation auf die Patientenerfahrung auswirkt.

Zusätzlich wird die Studie prospektiv Blutproben für die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) sammeln und so ein einzigartiges Biorepository biologischen Materials für translationale Forschung schaffen. ctDNA-Dynamiken werden als komplementärer Biomarker zur MRT evaluiert, was die Bewertung des frühen Therapieansprechens, der molekularen Resterkrankung und von Resistenzmechanismen ermöglicht. Proben werden zu mehreren Zeitpunkten gesammelt: vor der Behandlung, während der Therapie und vor der Operation, und bieten so einen reichhaltigen Datensatz für zukünftige genomische, epigenetische und Immunprofilierungsstudien.

Diese Studie stellt einen innovativen, präzisionsgetriebenen Ansatz zur Behandlungsdeeskalation bei eTNBC dar, mit dem Potenzial, die klinische Praxis zu beeinflussen und den Behandlungsstandard neu zu definieren, indem Patienten identifiziert werden, die sicher auf anthrazyklinbasierte Chemotherapie verzichten können, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.