MRI-ohjattu neoadjuvantti hoidon de-eskalaatio vaiheen II-III TNBC:ssä (NOGA)

Rintasyöpä on maailmanlaajuisesti yleisin pahanlaatuinen kasvain naisten keskuudessa. Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC), joka määritellään estrogeenireseptorin, progesteronireseptorin ja HER2-ilmentymän puutteella, muodostaa noin 15 % kaikista rintasyövistä ja on aggressiivin alatyypin, johon liittyy korkeampi varhaiseen uusiutumiseen ja kuolemaan liittyvä riski verrattuna muihin rintasyövän alatyyppeihin. Neoadjuvanttinen kemoterapia (NACT), joka annetaan ennen lopullista leikkausta, on hoitostandardi vaiheen II–III TNBC:ssä (eTNBC), ja patologinen täydellinen vaste (pCR), joka määritellään invasiivisen syövän puutteeksi rinnassa ja imusolmukkeissa leikkauksessa neoadjuvanttisen systemaattisen hoidon jälkeen, on vahvasti yhteydessä parantuneeseen selviytymiseen tässä väestössä.

Ratkaisevassa vaiheen 3 KEYNOTE-522-tutkimuksessa Pembrolizumabin (immuunipistetarkastusestäjä (ICI), PD-1-estäjä) lisääminen NACT:iin paransi merkittävästi sekä pCR-määriä että selviytymistä potilailla, joilla on eTNBC, ja loi näille potilaille uuden hoitostandardin. KEYNOTE-522-hoidonmalli on viiden lääkeaineen hoitojakso, joka toteutetaan kahdessa eri vaiheessa: ensimmäisessä vaiheessa Paclitakselia ja Karboplatiinia annetaan Pembrolizumabin kanssa neljäksi sykliksi (TCa+P) ja toisessa vaiheessa Adriamyysiä ja Syklofosfamidia annetaan Pembrolizumabin kanssa neljäksi lisäsykliksi (AC+P). Tämä hoitojakso aiheuttaa suuren myrkyllisyyskuorman, erityisesti antrasykliinien vuoksi, jotka liittyvät myöhäiseen kardiotoksisiteettiin ja lisääntyneeseen terapiaan liittyvän leukemiaan riskiin.

Monet potilaat saavuttavat kuitenkin erinomaisen vasteen jo ensimmäisen hoitovaiheen jälkeen (paklitakseli-karboplatiini + pembrolizumab), mikä herättää kysymyksen siitä, voidaanko hoitoa turvallisesti vähentää valituilla vastaajilla. Nousevat todisteet NeoPACT- ja NEO-N-tutkimuksista viittaavat siihen, että pCR-määriä 55–58 % voidaan saavuttaa taksaani-karboplatiini-pembrolizumab-hoitojaksolla, jopa ilman antrasykliinejä. Lisäksi äskettäin julkaistu TRAIN-3-tutkimus HER2+:ssa rintasyövässä osoitti, että radiologinen täydellinen vaste magneettikuvauksessa (MRI-CR) korreloi vahvasti pCR:n kanssa hormoni-reseptorinegatiivisessa sairaudessa, 87 %:n yhteensopivuudella.

Tämän perustelun pohjalta ehdotamme prospektiivista, tutkijan aloittamaa, monikeskuksista, vaiheen II kliinistä koetta Israelissa arvioimaan MRI-ohjatun NACT:n ja immunoterapian vähentämisen toteutettavuutta ja tehoa potilailla, joilla on eTNBC. Kaikki rekisteröidyt potilaat saavat neljä sykliä (12 viikkoa) paklitakseli-karboplatiinia pembrolizumabin kanssa (TCa+P), minkä jälkeen rinnan magneettikuvaus tehdään arvioimaan hoidon vastetta. Potilaat, jotka saavuttavat MRI-CR:n, menevät suoraan leikkaukseen, jättäen pois toisen vaiheen antasykliinejä sisältävän kemoterapian (AC+P). Potilaat, joilla on radiologista jäljellä olevaa tautia (MRI-RD), suorittavat täyden KEYNOTE-522-hoitojakson. Adjuvanttista hoitoa, mukaan lukien pembrolizumabin jatkaminen ja/tai lisäkemo- terapiaa, annetaan patologisten löydösten, lääkärin ja potilaan harkinnan perusteella.

Ensisijainen päätepiste on pCR-määrä potilailla, jotka saavuttavat MRI-CR:n ja menevät varhaiseen leikkaukseen. Koe käyttää Simonin kaksivaiheista optimaalista suunnittelua ja pyrkii testaamaan, ylittääkö havaittu pCR-määrä MRI-CR-potilailla 65 %:n vertailuarvon (perustuen KEYNOTE-522:een), tavoitteena 87 %, kuten TRAIN-3 ehdottaa. Tämän lähestymistavan perusteella nollahypoteesin hylkäämiseksi patologisen täydellisen vasteen (pCR) on oltava saavutettava vähintään 22:lla 27:stä MRI-CR-potilaasta, jotka ohjataan varhaiseen leikkaukseen. Yhteensä noin 54 potilasta rekisteröidään tutkimukseen tavoitteen saavuttamiseksi. Tärkeimmät toissijaiset päätepisteet sisältävät uusiutumattoman selviytymisen (RFS), kokonaisselviytymisen (OS) ja potilaan ilmoittaman elämänlaadun (QoL). Potilaan ilmoittamia tuloksia (PRO) kerätään pitkittäistutkimuksena koko tutkimuksen ajan arvioimaan fyysisiä oireita, psykologista hyvinvointia, hoitoon liittyviä myrkyllisyyksiä ja toiminnallista toipumista, auttaen arvioimaan, miten hoidon vähentäminen vaikuttaa potilaan kokemukseen.

Lisäksi tutkimus kerää prospektiivisesti verinäytteitä kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) analysointia varten, luoden ainutlaatuisen biologisen materiaalin biorepositorion translatiivista tutkimusta varten. ctDNA-dynamiikkaa arvioidaan täydentävänä biomarkkerina MRI:lle, mahdollistaen varhaisen hoidon vasteen, molekulaarisen jäljellä olevan taudin ja resistenssimekanismien arvioinnin. Näytteitä kerätään useissa aikapisteissä ennen hoitoa, hoidon aikana ja ennen leikkausta, tarjoten runsaan tietoaineiston tulevia genomisia, epigeneettisiä ja immuuniprofilointitutkimuksia varten.

Tämä tutkimus edustaa innovatiivista, tarkkuusvetoista lähestymistapaa hoidon vähentämiseen eTNBC:ssä, mahdollisuudella vaikuttaa kliiniseen käytäntöön ja määritellä uudelleen hoitostandardin tunnistamalla potilaat, jotka voivat turvallisesti välttää antasykliiniperustaisen kemoterapian vaarantamatta tehoa.