Trattamento Neoadiuvante Guidato da Risonanza Magnetica (RM) con De-Escalation nel TNBC Stadio II-III (NOGA)

Il carcinoma mammario è la neoplasia maligna più comune tra le donne in tutto il mondo. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), definito dalla mancanza di espressione del recettore degli estrogeni, del recettore del progesterone e di HER2, rappresenta circa il 15% di tutti i carcinomi mammari ed è il sottotipo più aggressivo, associato a un rischio maggiore di recidiva precoce e morte rispetto ad altri sottotipi di carcinoma mammario. La chemioterapia neoadiuvante (NACT), somministrata prima dell'intervento chirurgico definitivo, è lo standard di cura per il TNBC in stadio II-III (eTNBC), e la risposta patologica completa (pCR), definita come l'assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi al momento dell'intervento chirurgico, dopo la terapia sistemica neoadiuvante, è fortemente associata a una sopravvivenza migliorata in questa popolazione.

Nello studio di fase 3 chiave KEYNOTE-522, l'aggiunta di Pembrolizumab (un inibitore del checkpoint immunitario (ICI), un inibitore di PD-1) alla NACT ha migliorato significativamente sia i tassi di pCR che la sopravvivenza nei pazienti con eTNBC, stabilendo un nuovo standard di cura per questi pazienti. Il regime KEYNOTE-522 è un regime a cinque farmaci somministrato in due fasi distinte: nella prima fase, Paclitaxel e Carboplatino vengono somministrati con Pembrolizumab per quattro cicli (TCa+P) e nella seconda fase, Adriamicina e Ciclofosfamide vengono somministrati con Pembrolizumab per ulteriori quattro cicli (AC+P). Questo regime comporta un elevato carico di tossicità, in particolare a causa degli antraciclici, che sono associati a cardiotossicità tardiva e aumento del rischio di leucemie correlate alla terapia.

Molti pazienti, tuttavia, ottengono un'ottima risposta già dopo la sola prima fase di trattamento (paclitaxel-carboplatino + pembrolizumab), sollevando la questione se il trattamento possa essere de-escalato in sicurezza nei responder selezionati. Le evidenze emergenti dagli studi NeoPACT e NEO-N suggeriscono che tassi di pCR del 55-58% possono essere raggiunti con il regime taxano-carboplatino-pembrolizumab, anche in assenza di antraciclici. Inoltre, il recentemente pubblicato studio TRAIN-3 sul carcinoma mammario HER2+ ha dimostrato che la risposta completa radiologica alla risonanza magnetica (MRI-CR) si correla fortemente con la pCR nella malattia negativa per i recettori ormonali, con un accordo dell'87%.

Sulla base di questa logica, proponiamo uno studio clinico prospettico, iniziato dallo sperimentatore, multicentrico, di fase II in Israele per valutare la fattibilità e l'efficacia della de-escalazione guidata dalla risonanza magnetica della NACT più immunoterapia nei pazienti con eTNBC. Tutti i pazienti arruolati riceveranno quattro cicli (12 settimane) di paclitaxel-carboplatino con pembrolizumab (TCa+P), seguiti da risonanza magnetica mammaria per valutare la risposta al trattamento. I pazienti che raggiungono la MRI-CR procederanno direttamente all'intervento chirurgico, omettendo la seconda fase della chemioterapia contenente antraciclici (AC+P). I pazienti con malattia residua radiologica (MRI-RD) completeranno il regime completo KEYNOTE-522. La terapia adiuvante, inclusa la continuazione del pembrolizumab e/o ulteriore chemioterapia, sarà somministrata in base ai risultati patologici e alla discrezione del medico e del paziente.

L'endpoint primario è il tasso di pCR tra i pazienti che raggiungono la MRI-CR e si sottopongono a chirurgia precoce. Lo studio utilizza un disegno ottimale a due stadi di Simon e mira a testare se il tasso di pCR osservato nei pazienti con MRI-CR superi il benchmark del 65% (basato su KEYNOTE-522), con un obiettivo dell'87% come suggerito da TRAIN-3. Sulla base di questo approccio, per rifiutare l'ipotesi nulla, deve essere ottenuta una risposta patologica completa (pCR) in almeno 22 dei 27 pazienti con MRI-CR che vengono indirizzati alla chirurgia precoce. Nel complesso, circa 54 pazienti saranno arruolati nello studio per raggiungere questo obiettivo. Gli endpoint secondari chiave includono la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), la sopravvivenza globale (OS) e la qualità della vita (QoL) riportata dal paziente. I risultati riportati dai pazienti (PRO) saranno raccolti longitudinalmente durante lo studio per valutare i sintomi fisici, il benessere psicologico, le tossicità correlate al trattamento e il recupero funzionale, aiutando a valutare come la de-escalazione del trattamento influisca sull'esperienza del paziente.

Inoltre, lo studio raccoglierà prospetticamente campioni di sangue per l'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA), creando un biorepository unico di materiale biologico per la ricerca traslazionale. Le dinamiche del ctDNA saranno valutate come biomarcatore complementare alla risonanza magnetica, consentendo la valutazione della risposta precoce al trattamento, della malattia residua molecolare e dei meccanismi di resistenza. I campioni saranno raccolti in più momenti, prima del trattamento, durante la terapia e prima dell'intervento chirurgico, fornendo un ricco set di dati per futuri studi di profilazione genomica, epigenetica e immunitaria.

Questo studio rappresenta un approccio innovativo e guidato dalla precisione alla de-escalazione del trattamento nell'eTNBC, con il potenziale di influenzare la pratica clinica e ridefinire lo standard di cura identificando i pazienti che possono evitare in sicurezza la chemioterapia a base di antraciclici senza compromettere l'efficacia.