Deeskalace neoadjuvantní léčby pod kontrolou MRI u stádia II-III TNBC (NOGA)

Karcinom prsu je celosvětově nejčastější malignitou u žen. Trojitě negativní karcinom prsu (TNBC), definovaný absencí exprese estrogenového receptoru, progesteronového receptoru a HER2, tvoří přibližně 15 % všech karcinomů prsu a je nejagresivnějším podtypem, spojeným s vyšším rizikem časné recidivy a úmrtí ve srovnání s ostatními podtypy karcinomu prsu. Neoadjuvantní chemoterapie (NACT), podávaná před definitivní operací, je standardní léčbou pro stádium II-III TNBC (eTNBC), a patologická kompletní remise (pCR), definovaná jako absence invazivního karcinomu v prsu a lymfatických uzlinách při operaci po neoadjuvantní systémové terapii, je u této populace silně spojena se zlepšeným přežíváním.

V klíčové studii fáze 3 KEYNOTE-522 přidání pembrolizumabu (inhibitoru imunitní checkpoint, inhibitoru PD-1) k NACT významně zlepšilo jak míru pCR, tak přežívání u pacientek s eTNBC, čímž se pro tyto pacientky stanovil nový standard léčby. Režim KEYNOTE-522 je pětilékový režim podávaný ve dvou odlišných fázích: v první fázi se podává paklitaxel a karboplatina s pembrolizumabem po čtyři cykly (TCa+P) a ve druhé fázi se podává adriamycin a cyklofosfamid s pembrolizumabem po další čtyři cykly (AC+P). Tento režim s sebou nese vysokou zátěž toxicitou, zejména kvůli antracyklinům, které jsou spojeny s pozdní kardiotoxicitou a zvýšeným rizikem leukemií souvisejících s léčbou.

Mnoho pacientek však dosáhne výborné odpovědi již po první fázi léčby (paklitaxel-karboplatina + pembrolizumab), což vyvolává otázku, zda lze léčbu u vybraných respondentek bezpečně deeskalovat. Objevující se důkazy ze studií NeoPACT a NEO-N naznačují, že míry pCR 55–58 % lze dosáhnout režimem taxan-karboplatina-pembrolizumab, a to i v nepřítomnosti antracyklinů. Navíc nedávno publikovaná studie TRAIN-3 u HER2+ karcinomu prsu prokázala, že radiologická kompletní remise na MRI (MRI-CR) silně koreluje s pCR u onemocnění negativního na hormonální receptory, s 87% shodou.

Na základě této logiky navrhujeme prospektivní, výzkumníkem iniciovanou, multicentrickou klinickou studii fáze II v Izraeli k vyhodnocení proveditelnosti a účinnosti MRI-řízené deeskalace NACT plus imunoterapie u pacientek s eTNBC. Všichni zařazení pacienti obdrží čtyři cykly (12 týdnů) paklitaxel-karboplatina s pembrolizumabem (TCa+P), po nichž následuje MRI prsu k posouzení odpovědi na léčbu. Pacientky dosahující MRI-CR budou pokračovat přímo k operaci, s vynecháním druhé fáze chemoterapie obsahující antracykliny (AC+P). Pacientky s radiologicky reziduálním onemocněním (MRI-RD) dokončí plný režim KEYNOTE-522. Adjuvantní léčba, včetně pokračování pembrolizumabu a/nebo další chemoterapie, bude podávána na základě patologických nálezů a uvážení lékaře a pacienta.

Primárním cílovým bodem je míra pCR u pacientek, které dosáhnou MRI-CR a podstoupí časnou operaci. Studie používá Simonův dvoustupňový optimální design a má za cíl otestovat, zda pozorovaná míra pCR u pacientek s MRI-CR překračuje referenční hodnotu 65 % (na základě KEYNOTE-522), s cílem 87 %, jak navrhuje studie TRAIN-3. Na základě tohoto přístupu, pro zamítnutí nulové hypotézy, musí být patologická kompletní remise (pCR) dosažena u alespoň 22 z 27 pacientek s MRI-CR, které jsou odeslány k časné operaci. Celkově bude do studie zařazeno přibližně 54 pacientek, aby byl tento cíl dosažen. Klíčovými sekundárními cílovými body zahrnují bezrecidivní přežívání (RFS), celkové přežívání (OS) a kvalita života (QoL) hlášená pacienty. Výsledky hlášené pacienty (PROs) budou shromažďovány longitudinálně po celou dobu studie k posouzení fyzických příznaků, psychické pohody, toxicit souvisejících s léčbou a funkčního zotavení, což pomůže vyhodnotit, jak deeskalace léčby ovlivňuje zkušenost pacienta.

Kromě toho studie prospektivně shromáždí vzorky krve pro analýzu cirkulující tumorové DNA (ctDNA), čímž vytvoří unikátní biorepozitář biologického materiálu pro translakční výzkum. Dynamika ctDNA bude hodnocena jako komplementární biomarker k MRI, což umožní posouzení časné odpovědi na léčbu, molekulárně reziduálního onemocnění a mechanismů rezistence. Vzorky budou odebírány na více časových bodech, před léčbou, během terapie a před operací, což poskytne bohatý soubor dat pro budoucí genomické, epigenetické a imunoprofilační studie.

Tato studie představuje inovativní, precizně řízený přístup k deeskalaci léčby u eTNBC, s potenciálem ovlivnit klinickou praxi a předefinovat standard léčby identifikací pacientek, které mohou bezpečně vynechat chemoterapii založenou na antracyklinech, aniž by byla ohrožena účinnost.