Tratamiento Neoadyuvante con Guía por Resonancia Magnética y Desintensificación en Cáncer de Mama Triple Negativo Estadio II-III (NOGA)

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común entre las mujeres en todo el mundo. El cáncer de mama triple negativo (TNBC), definido por la ausencia de expresión del receptor de estrógeno, receptor de progesterona y HER2, representa aproximadamente el 15% de todos los cánceres de mama y es el subtipo más agresivo, asociado con un mayor riesgo de recurrencia temprana y muerte en comparación con otros subtipos de cáncer de mama. La quimioterapia neoadyuvante (NACT), administrada antes de la cirugía definitiva, es el estándar de atención para el TNBC en estadio II-III (eTNBC), y la respuesta patológica completa (pCR), definida como la ausencia de cáncer invasivo en la mama y los ganglios linfáticos en el momento de la cirugía, tras la terapia sistémica neoadyuvante, está fuertemente asociada con una supervivencia mejorada en esta población.

En el estudio pivotal de fase 3 KEYNOTE-522, la adición de Pembrolizumab (un inhibidor de puntos de control inmunitario (ICI), un inhibidor de PD-1) a NACT mejoró significativamente tanto las tasas de pCR como la supervivencia en pacientes con eTNBC, estableciendo un nuevo estándar de atención para estos pacientes. El régimen KEYNOTE-522 es un régimen de cinco fármacos administrado en dos fases distintas: en la primera fase, Paclitaxel y Carboplatino se administran con Pembrolizumab durante cuatro ciclos (TCa+P) y en la segunda fase, Adriamicina y Ciclofosfamida se administran con Pembrolizumab durante cuatro ciclos adicionales (AC+P). Este régimen conlleva una alta carga de toxicidad, particularmente debido a las antraciclinas, que están asociadas con cardiotoxicidad tardía y un mayor riesgo de leucemias relacionadas con la terapia.

Muchos pacientes, sin embargo, logran una excelente respuesta después de solo la primera fase del tratamiento (paclitaxel-carboplatino + pembrolizumab), lo que plantea la pregunta de si el tratamiento puede desescalarse de manera segura en respondedores seleccionados. La evidencia emergente de los estudios NeoPACT y NEO-N sugiere que se pueden lograr tasas de pCR del 55-58% con el régimen de taxano-carboplatino-pembrolizumab, incluso en ausencia de antraciclinas. Además, el estudio TRAIN-3 recientemente publicado en cáncer de mama HER2+ demostró que la respuesta completa radiológica en resonancia magnética (MRI-CR) se correlaciona fuertemente con pCR en enfermedad con receptor hormonal negativo, con una concordancia del 87%.

Basándonos en esta lógica, proponemos un ensayo clínico prospectivo, iniciado por investigadores, multicéntrico, de fase II en Israel para evaluar la viabilidad y eficacia de la desescalada guiada por resonancia magnética de NACT más inmunoterapia en pacientes con eTNBC. Todos los pacientes inscritos recibirán cuatro ciclos (12 semanas) de paclitaxel-carboplatino con pembrolizumab (TCa+P), seguido de resonancia magnética mamaria para evaluar la respuesta al tratamiento. Los pacientes que logren MRI-CR procederán directamente a cirugía, omitiendo la segunda fase de quimioterapia que contiene antraciclinas (AC+P). Los pacientes con enfermedad residual radiológica (MRI-RD) completarán el régimen completo KEYNOTE-522. La terapia adyuvante, incluida la continuación de pembrolizumab y/o quimioterapia adicional, se administrará según los hallazgos patológicos y el criterio del médico y del paciente.

El criterio de valoración principal es la tasa de pCR entre los pacientes que logran MRI-CR y se someten a cirugía temprana. El ensayo utiliza un diseño óptimo de dos etapas de Simon y tiene como objetivo probar si la tasa de pCR observada en pacientes con MRI-CR supera el punto de referencia del 65% (basado en KEYNOTE-522), con un objetivo del 87% como sugiere TRAIN-3. Según este enfoque, para rechazar la hipótesis nula, se debe lograr una respuesta patológica completa (pCR) en al menos 22 de los 27 pacientes con MRI-CR que son remitidos a cirugía temprana. En general, aproximadamente 54 pacientes serán inscritos en el estudio para alcanzar este objetivo. Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la supervivencia libre de recurrencia (RFS), la supervivencia global (OS) y la calidad de vida (QoL) reportada por el paciente. Los resultados reportados por el paciente (PROs) se recopilarán longitudinalmente a lo largo del estudio para evaluar los síntomas físicos, el bienestar psicológico, las toxicidades relacionadas con el tratamiento y la recuperación funcional, ayudando a evaluar cómo la desescalada del tratamiento impacta la experiencia del paciente.

Además, el estudio recopilará prospectivamente muestras de sangre para análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA), creando un biobanco único de material biológico para investigación traslacional. La dinámica de ctDNA se evaluará como un biomarcador complementario a la resonancia magnética, permitiendo la evaluación de la respuesta temprana al tratamiento, la enfermedad residual molecular y los mecanismos de resistencia. Las muestras se recopilarán en múltiples momentos, antes del tratamiento, durante la terapia y antes de la cirugía, proporcionando un conjunto de datos rico para futuros estudios de perfilamiento genómico, epigenético e inmunológico.

Este estudio representa un enfoque innovador y dirigido por la precisión para la desescalada del tratamiento en eTNBC, con el potencial de influir en la práctica clínica y redefinir el estándar de atención al identificar pacientes que pueden evitar de manera segura la quimioterapia basada en antraciclinas sin comprometer la eficacia.