Deeskalacja leczenia neoadjuwantowego pod kontrolą MRI w raku piersi potrójnie ujemnym w stadium II-III (NOGA)

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym wśród kobiet na całym świecie. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC), definiowany przez brak ekspresji receptora estrogenowego, receptora progesteronowego i HER2, stanowi około 15% wszystkich przypadków raka piersi i jest najbardziej agresywnym podtypem, związanym z większym ryzykiem wczesnej nawrotowości i zgonu w porównaniu z innymi podtypami raka piersi. Chemioterapia neoadjuwantowa (NACT), podawana przed ostateczną operacją, jest standardem leczenia w stadium II-III TNBC (eTNBC), a patologiczna całkowita odpowiedź (pCR), definiowana jako brak inwazyjnego raka w piersi i węzłach chłonnych podczas operacji, po neoadjuwantowej terapii systemowej, jest silnie związana z poprawą przeżycia w tej populacji.

W przełomowym badaniu fazy 3 KEYNOTE-522, dodanie Pembrolizumabu (inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego (ICI), inhibitora PD-1) do NACT znacząco poprawiło zarówno wskaźniki pCR, jak i przeżycie u pacjentów z eTNBC, ustanawiając nowy standard leczenia dla tych pacjentów. Schemat KEYNOTE-522 jest schematem pięciolekowym podawanym w dwóch odrębnych fazach: w pierwszej fazie, Paclitaksel i Karboplatyna są podawane z Pembrolizumabem przez cztery cykle (TCa+P), a w drugiej fazie, Adriamycyna i Cyklofosfamid są podawane z Pembrolizumabem przez dodatkowe cztery cykle (AC+P). Ten schemat wiąże się z dużym obciążeniem toksycznością, szczególnie z powodu antracyklin, które są związane z późną kardiotoksycznością i zwiększonym ryzykiem białaczek związanych z terapią.

Wiele pacjentek osiąga jednak doskonałą odpowiedź już po pierwszej fazie leczenia (paklitaksel-karboplatyna + pembrolizumab), co rodzi pytanie, czy leczenie można bezpiecznie deeskalować u wybranych osób odpowiadających na terapię. Nowe dowody z badań NeoPACT i NEO-N sugerują, że wskaźniki pCR na poziomie 55-58% można osiągnąć za pomocą schematu taksan-karboplatyna-pembrolizumab, nawet w przypadku braku antracyklin. Ponadto, niedawno opublikowane badanie TRAIN-3 w raku piersi HER2+ wykazało, że radiologiczna całkowita odpowiedź w MRI (MRI-CR) silnie koreluje z pCR w chorobie z ujemnym receptorem hormonalnym, z 87% zgodnością.

W oparciu o to uzasadnienie, proponujemy prospektywne, inicjowane przez badacza, wieloośrodkowe, fazy II badanie kliniczne w Izraelu, aby ocenić wykonalność i skuteczność deeskalacji NACT plus immunoterapii pod kierunkiem MRI u pacjentów z eTNBC. Wszyscy zrekrutowani pacjenci otrzymają cztery cykle (12 tygodni) paklitakselu-karboplatyny z pembrolizumabem (TCa+P), po czym zostanie wykonane MRI piersi w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Pacjenci osiągający MRI-CR przejdą bezpośrednio do operacji, pomijając drugą fazę chemioterapii zawierającej antracykliny (AC+P). Pacjenci z radiologiczną chorobą resztkową (MRI-RD) ukończą pełny schemat KEYNOTE-522. Terapia adjuwantowa, w tym kontynuacja pembrolizumabu i/lub dodatkowa chemioterapia, będzie podawana na podstawie wyników patologicznych oraz uznania lekarza i pacjenta.

Głównym punktem końcowym jest wskaźnik pCR wśród pacjentów, którzy osiągną MRI-CR i przejdą wczesną operację. Badanie wykorzystuje optymalny projekt dwuetapowy Simona i ma na celu przetestowanie, czy obserwowany wskaźnik pCR u pacjentów z MRI-CR przekracza punkt odniesienia wynoszący 65% (na podstawie KEYNOTE-522), z celem 87% sugerowanym przez TRAIN-3. W oparciu o to podejście, aby odrzucić hipotezę zerową, patologiczna całkowita odpowiedź (pCR) musi zostać osiągnięta u co najmniej 22 z 27 pacjentów z MRI-CR, którzy są kierowani na wczesną operację. Ogólnie, około 54 pacjentów zostanie włączonych do badania, aby osiągnąć ten cel. Kluczowe drugorzędne punkty końcowe obejmują przeżycie wolne od nawrotu (RFS), przeżycie całkowite (OS) i zgłaszaną przez pacjentów jakość życia (QoL). Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PROs) będą zbierane w sposób podłużny przez cały okres trwania badania, aby ocenić objawy fizyczne, dobrostan psychiczny, toksyczności związane z leczeniem i powrót do funkcjonowania, pomagając ocenić, jak deeskalacja leczenia wpływa na doświadczenia pacjentów.

Dodatkowo, badanie będzie prospektywnie zbierać próbki krwi do analizy krążącego DNA nowotworowego (ctDNA), tworząc unikalne biorepozytorium materiału biologicznego do badań translacyjnych. Dynamika ctDNA będzie oceniana jako uzupełniający biomarker do MRI, umożliwiając ocenę wczesnej odpowiedzi na leczenie, molekularnej choroby resztkowej i mechanizmów oporności. Próbki będą zbierane w wielu punktach czasowych: przed leczeniem, podczas terapii i przed operacją, dostarczając bogaty zestaw danych do przyszłych badań genomicznych, epigenetycznych i profilowania immunologicznego.

To badanie reprezentuje innowacyjne, ukierunkowane na precyzję podejście do deeskalacji leczenia w eTNBC, z potencjałem wpływania na praktykę kliniczną i redefiniowania standardu leczenia poprzez identyfikację pacjentów, którzy mogą bezpiecznie uniknąć chemioterapii opartej na antracyklinach bez kompromisów w skuteczności.