Tratamento Neoadjuvante de Desintensificação Guiado por Ressonância Magnética em TNBC Estádio II-III (NOGA)

O cancro da mama é a neoplasia maligna mais comum entre as mulheres em todo o mundo. O cancro da mama triplo-negativo (TNBC), definido pela ausência de expressão do recetor de estrogénio, do recetor de progesterona e de HER2, representa aproximadamente 15% de todos os cancros da mama e é o subtipo mais agressivo, associado a um risco mais elevado de recidiva precoce e morte em comparação com outros subtipos de cancro da mama. A quimioterapia neoadjuvante (NACT), administrada antes da cirurgia definitiva, é o padrão de tratamento para o TNBC em estadio II-III (eTNBC), e a resposta patológica completa (pCR), definida como a ausência de cancro invasivo na mama e nos gânglios linfáticos na cirurgia, após terapia sistémica neoadjuvante, está fortemente associada a uma sobrevivência melhorada nesta população.

No estudo pivotal de fase 3 KEYNOTE-522, a adição de Pembrolizumab (um inibidor do ponto de controlo imunitário (ICI), um inibidor de PD-1) à NACT melhorou significativamente tanto as taxas de pCR como a sobrevivência em doentes com eTNBC, estabelecendo um novo padrão de tratamento para estes doentes. O regime KEYNOTE-522 é um regime de cinco fármacos administrado em duas fases distintas: na primeira fase, Paclitaxel e Carboplatina são administrados com Pembrolizumab durante quatro ciclos (TCa+P) e na segunda fase, Adriamicina e Ciclofosfamida são administrados com Pembrolizumab por mais quatro ciclos (AC+P). Este regime acarreta uma elevada carga de toxicidade, particularmente devido às antraciclinas, que estão associadas a cardiotoxicidade tardia e risco aumentado de leucemias relacionadas com a terapia.

Muitos doentes, no entanto, alcançam uma excelente resposta após apenas a primeira fase do tratamento (paclitaxel-carboplatina + pembrolizumab), levantando a questão de se o tratamento pode ser seguramente desescalonado em respondedores selecionados. Evidências emergentes dos estudos NeoPACT e NEO-N sugerem que taxas de pCR de 55-58% podem ser alcançadas com o regime taxano-carboplatina-pembrolizumab, mesmo na ausência de antraciclinas. Além disso, o estudo TRAIN-3 recentemente publicado em cancro da mama HER2+ demonstrou que a resposta completa radiológica na RM (MRI-CR) se correlaciona fortemente com a pCR na doença negativa para recetores hormonais, com 87% de concordância.

Com base nesta fundamentação, propomos um ensaio clínico prospetivo, iniciado por investigadores, multicêntrico, de fase II em Israel para avaliar a viabilidade e eficácia da desescalada guiada por RM da NACT mais imunoterapia em doentes com eTNBC. Todos os doentes inscritos receberão quatro ciclos (12 semanas) de paclitaxel-carboplatina com pembrolizumab (TCa+P), seguidos de RM da mama para avaliar a resposta ao tratamento. Os doentes que atingirem MRI-CR prosseguirão diretamente para cirurgia, omitindo a segunda fase da quimioterapia contendo antraciclinas (AC+P). Os doentes com doença residual radiológica (MRI-RD) completarão o regime completo KEYNOTE-522. A terapia adjuvante, incluindo continuação de pembrolizumab e/ou quimioterapia adicional, será administrada com base nos achados patológicos e no critério do médico e do doente.

O endpoint primário é a taxa de pCR entre os doentes que atingem MRI-CR e são submetidos a cirurgia precoce. O ensaio utiliza um desenho ótimo de dois estágios de Simon e visa testar se a taxa de pCR observada em doentes com MRI-CR excede o benchmark de 65% (com base no KEYNOTE-522), com um alvo de 87% conforme sugerido pelo TRAIN-3. Com base nesta abordagem, para rejeitar a hipótese nula, uma resposta patológica completa (pCR) deve ser alcançada em pelo menos 22 dos 27 doentes com MRI-CR que são encaminhados para cirurgia precoce. No total, aproximadamente 54 doentes serão inscritos no estudo para atingir este objetivo. Os endpoints secundários principais incluem sobrevivência livre de recidiva (RFS), sobrevivência global (OS) e qualidade de vida (QoL) reportada pelo doente. Os outcomes reportados pelos doentes (PROs) serão recolhidos longitudinalmente ao longo do estudo para avaliar sintomas físicos, bem-estar psicológico, toxicidades relacionadas com o tratamento e recuperação funcional, ajudando a avaliar como a desescalada do tratamento impacta a experiência do doente.

Além disso, o estudo recolherá prospetivamente amostras de sangue para análise de DNA tumoral circulante (ctDNA), criando um biobanco único de material biológico para investigação translacional. A dinâmica do ctDNA será avaliada como um biomarcador complementar à RM, permitindo a avaliação da resposta precoce ao tratamento, doença residual molecular e mecanismos de resistência. As amostras serão recolhidas em múltiplos momentos, antes do tratamento, durante a terapia e antes da cirurgia, fornecendo um conjunto de dados rico para futuros estudos de perfil genómico, epigenético e imunitário.

Este estudo representa uma abordagem inovadora e orientada pela precisão para a desescalada do tratamento no eTNBC, com o potencial de influenciar a prática clínica e redefinir o padrão de tratamento, identificando doentes que podem evitar com segurança a quimioterapia baseada em antraciclinas sem comprometer a eficácia.