TAP-GRIN：GRIN関連神経発達症患者を対象とした介入研究
GRIN関連神経発達障害患者におけるL-セリン補充療法：無作為化プラセボ対照N-of-1試験の集積シリーズのための多施設共同プロトコル
この臨床試験の目的は、L-セリン食事補給が、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、またはGRIN2Dにおける機能喪失（LoF）変異によって引き起こされるGRIN関連神経発達障害（GRIN-NDD）を有する小児および若年成人（2〜30歳）の全体的な臨床機能の改善に役立つかどうかを明らかにすることです。 また、L-セリンの安全性と忍容性も評価します。
主に答えようとしている質問は以下の通りです：
L-セリンは、主に臨床全般印象-重症度（CGI-S）スコアで測定される全体的な臨床状態を改善しますか？
L-セリンは、行動、認知、適応機能、運動技能、睡眠、および（てんかんを有する場合）発作頻度とEEG所見を改善しますか？
プラセボと比較して、L-セリン投与中にどのような副作用や医学的問題が発生しますか？
神経生理学的測定（TMS-EMG/TMS-EEGを含む）は治療によって変化し、潜在的に反応のバイオマーカーとして機能しますか？
研究者は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の「n-of-1」アプローチを使用して、L-セリンとプラセボ（外観/質感が類似したマルトデキストリン粉末）を比較します。このアプローチでは、各参加者が交互の期間で両方の治療を受けます。 その後、複数の単一患者試験の結果を組み合わせ（集約）して、研究集団全体での全体的な治療効果を推定します。
参加者は以下のことを行います：
評価（および該当する場合の発作日誌の使用）を含む4週間のベースライン期間を完了する
各サイクル内（最低2サイクル、最大4サイクル；各サイクルは6か月間）で、3か月間隔で交互にL-セリンとプラセボを受ける
経口で1日3回、500 mg/kg/日（体重60 kg以上の参加者は最大30 g/日）の割り当てられた研究製品を服用する
各3か月期間の最初の7日間はウォッシュアウトとして扱い、その週のデータは分析しない
定期的な診察に参加し、臨床検査、安全性検査、および全般的状態、行動/認知、運動機能、睡眠の標準化された評価を受ける
てんかんを有する場合：発作日誌を記録し、各治療期間後にEEG評価を受ける
一部の施設（イタリアとフランス）では：TMSベースの神経生理学的検査を受ける
オプションとして、一部の参加者は細胞バイオマーカーサブスタディ（iPSC由来神経モデルおよびオルガノイドを生成するための血液採取）に参加し、変異特異的な実験室モデルでの治療効果を探索することができます。
調査の概要
状態
詳細な説明
GRIN関連神経発達障害（GRIN-NDD）は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のサブユニットをコードするGRIN1、GRIN2A、GRIN2B、またはGRIN2Dの病原性バリアントによって引き起こされる希少遺伝性疾患です。 NMDARは、シナプス伝達、可塑性、および神経発達において中心的な役割を果たします。 これらの遺伝子に影響を与えるバリアントは、受容体機能の変化、最も一般的には機能喪失（LoF）をもたらし、てんかん、知的障害、行動異常、睡眠障害、および運動障害を含む神経発達表現型のスペクトラムを引き起こす可能性があります。
前臨床および臨床的証拠は、NMDAR共作動薬の利用可能性の増強が、LoF GRINバリアントを持つ個人の受容体機能を部分的に回復させる可能性があることを示唆しています。 天然に存在するアミノ酸であるL-セリンは、主要な内因性NMDAR共作動薬であるD-セリンの代謝前駆体として機能します。 経口L-セリン補給は、LoFバリアントによるGRIN-NDDの個人を対象とした小規模な症例シリーズおよび早期段階の臨床研究において、臨床的改善と関連付けられています。 ただし、無作為化・盲検化研究からの体系的な証拠は、これらの疾患の希少性および表現型の不均一性を考慮すると、特に限られています。
この研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照n-of-1試験の集約シリーズを使用して、L-セリン補給の臨床効果と安全性を評価するように設計されています。 n-of-1アプローチにより、各参加者が自身の対照として機能し、個人間の変動が大きい希少疾患に適しています。 ベイズ階層モデルを使用して複数の単一患者試験からのデータを集約することにより、この研究は、治療効果の個人レベルおよび集団レベルの推定値を提供することを目的としています。
ベースライン観察期間の後、参加者は、L-セリン補給とプラセボが交互の期間に投与される繰り返し治療サイクルを受けます。 各サイクルは同じ期間の2つの治療期間で構成され、各サイクルで治療の順序は無作為化されます。 潜在的な持ち越し効果を最小限に抑えるために、各治療期間の開始時に短いウォッシュアウト間隔が組み込まれています。 安全性上の理由で緊急の非盲検化が行われる場合を除き、参加者と研究者は研究全体を通じて治療割り当てについて盲検化されたままです。
L-セリンとプラセボは、溶液用の経口粉末として提供され、1日3回に分けて投与される固定体重ベースの用量で投与されます。 用量滴定は計画されていません。 抗てんかん薬および他の標準治療を含む併用治療は許可され、臨床的に可能な限り安定したまま維持されます。 参加者は、臨床評価、安全性検査、およびプロトコルで指定された評価を含むスケジュールされた訪問を通じて縦断的にモニタリングされます。
研究の主な焦点は、プラセボと比較したL-セリン補給に関連する全体的な臨床的変化の評価です。 二次評価では、行動、認知、適応機能、運動能力、睡眠の質、およびてんかんを持つ参加者では発作頻度と脳波（EEG）特徴を含む複数の機能領域にわたる治療効果を調べます。 これらの評価は各治療期間の終了時に繰り返し実施され、治療条件間での被験者内比較を可能にします。
臨床的アウトカムに加えて、この研究は治療反応の客観的なバイオマーカーを探るために神経生理学的評価を組み込んでいます。 選択された施設では、経頭蓋磁気刺激（TMS）を筋電図（EMG）および脳波（EEG）と組み合わせて使用し、皮質興奮性、抑制と興奮のバランス、および刺激に対するネットワークレベルの反応を特徴付けます。 これらの測定は、NMDAR関連の皮質機能に関するメカニズム的洞察を提供し、L-セリンへの臨床的反応と相関する潜在的なバイオマーカーを特定することを目的としています。
追加の同意を提供する参加者のサブセットに対して、オプションの前臨床バイオマーカーサブスタディが含まれています。 このサブスタディでは、末梢血サンプルを使用して誘導多能性幹細胞（iPSC）を生成し、その後、神経細胞モデルに分化させ、選択された症例では3次元脳オルガノイドに分化させます。 これらの患者由来モデルは、神経発達、シナプス機能、ネットワーク活動、および可塑性をin vitroで調べ、細胞および分子レベルでのL-セリン曝露の影響を評価するために使用されます。 このサブスタディからのデータは探索的であり、臨床的所見のトランスレーショナルな解釈をサポートすることを目的としています。
安全性モニタリングは、臨床試験の実施に関する国際的基準（GCP）の原則に従って研究全体を通じて実施されます。 有害事象は体系的に収集され、重症度および研究製品との潜在的な関連性について評価されます。 臨床的悪化または安全性上の懸念が生じた場合の治療中止および早期撤退のための事前定義された基準が設けられています。 L-セリンが特別医療用途食品としての非薬理学的分類とその以前の臨床使用を考慮すると、特定の毒性シグナルは予想されませんが、参加者の安全を確保するために継続的なモニタリングが実施されます。
この研究は、GRIN-NDDに専門知識を持つ複数の国際的なセンターで実施されます。 集約n-of-1試験の革新的な設計は、希少疾患の文脈で結果の解釈可能性を最大化し、平均治療効果と反応の個人間変動の両方を特定することを目的としています。 研究結果は、臨床的意思決定に情報を提供し、GRIN-NDDにおけるL-セリンのエビデンスに基づく使用に貢献し、希少神経疾患におけるn-of-1試験方法論のより広範な応用をサポートすることが期待されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Simona Balestrini, Md, PhD
- 電話番号：00390555662719
- メール：simona.balestrini@meyer.it
研究場所
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Florence、イタリア、50139
- 募集
- Meyer Children's Hospital
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コンタクト：
- Giulio Peroni, MD
- 電話番号：00390555662719
- メール：giulio.peroni@meyer.it
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コンタクト：
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Lyon、フランス、69002
- まだ募集していません
- Hospices Civils de Lyon
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コンタクト：
- Eleni Panagiotakaki
- メール：eleni.panagiotakaki@chu-lyon.fr
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Warsaw、ポーランド
- 募集
- Children's Memorial Health Institute
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コンタクト：
- Sergiusz Jozwiak
- メール：sergiusz.jozwiak@gmail.com
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
選択基準：
- GRIN関連神経発達障害（GRIN-NDD）の臨床診断
- GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、またはGRIN2Dにおける病原性または病原性の可能性が高い機能喪失（LoF）変異の存在
- 親、介護者、または法的に認められた代理人が研究の内容を説明され、書面によるインフォームドコンセントを提供していること。
- 可能な参加者は、地域の規制と認知能力に従って、書面によるインフォームドコンセントまたは同意を提供していること。
- 研究者の判断により、親／介護者が研究手順と訪問に従う意欲と能力があること。
- 以前にL-セリン補充療法を受けたことがある参加者は、ベースライン観察期間の少なくとも1週間前にL-セリンを中止する意思があること。
除外基準：
- スクリーニング時に2歳未満であること。
- L-セリン、プラセボ、または研究製剤に使用される添加物に対する既知の過敏症または不耐性があること。
- 研究者の判断により、参加者のリスクを増大させるか、研究参加を妨げる可能性のある臨床的に重要な不安定な医学的状態（てんかん以外）の存在。
- 参加者の安全性を損ない、研究結果に影響を与え、または参加者が研究手順を完了する能力を損なう可能性のある他の重大な疾患または障害があること。
- 研究者の判断により、親または介護者による監督が不十分であること。
- 過去6か月以内に研究用医薬品を含む別の臨床試験に参加していること。
- 妊娠中または授乳中の女性参加者。
- 明確な機能喪失効果が証明できないGRIN1、GRIN2A、GRIN2B、またはGRIN2D変異の存在。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：実験群
L-セリン補充は、溶液用の経口粉末として投与され、参加者の既存の標準治療に追加介入として使用されます。 L-セリンは天然に存在するアミノ酸であり、特別医療用食品に分類されます。 本研究では、L-セリンはそのエナンチオマーであるD-セリンの利用可能性を高めるために使用されます。D-セリンはN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内因性共作動薬であり、機能喪失変異によって引き起こされるGRIN関連神経発達障害を持つ個人において、NMDARを介した神経伝達を強化することを目的としています。 介入は、無作為化二重盲検プラセボ対照n-of-1デザインを用いて実施され、各参加者は交互の治療期間でL-セリンとプラセボの両方を受け取ります。 L-セリンとプラセボは、盲検化を維持するために、外観、包装、投与方法が同一です。 各サイクル内の治療割り当ては、非盲検者によって管理されるコンピューター生成の無作為化スケジュールによって決定されます。 |
L-セリン補給は、溶液用の経口粉末として投与され、参加者の既存の標準治療に追加介入として使用されます。 L-セリンは天然に存在するアミノ酸であり、特別医療用食品に分類されます。 本研究では、L-セリンはその鏡像異性体であるD-セリンの利用可能性を高めるために使用されます。D-セリンはN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内因性共作動薬であり、機能喪失型変異によって引き起こされるGRIN関連神経発達障害を持つ個人において、NMDARを介した神経伝達を強化することを目的としています。 介入は、無作為化二重盲検プラセボ対照n-of-1デザインを用いて実施され、各参加者は交互の治療期間でL-セリンとプラセボの両方を受け取ります。 L-セリンとプラセボは、盲検化を維持するために、外観、包装、投与方法が同一です。 各サイクル内の治療割り当ては、非盲検化された担当者によって管理されるコンピューター生成の無作為化スケジュールによって決定されます。 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボは溶液用の経口粉末として投与され、L-セリン補充の対照として機能します。 プラセボは主にマルトデキストリンで構成されており、これは臨床研究において不活性な対照物質として一般的に使用される容易に消化可能な炭水化物です。 食品グレード製品として分類され、活性アミノ酸や薬理学的に活性な成分は含まれていません。 プラセボは、参加者、介護者、研究者、および研究スタッフの盲検化を維持するために、外観、質感、溶解性、および投与方法に関してL-セリンと区別がつかないように配合されています。 包装、ラベリング、および投与指示は、有効介入で使用されるものと同一です。 プラセボは、無作為化二重盲検n-of-1試験デザイン内で、有効介入と同じ投与スケジュールと期間に従い、1日3回分割投与で経口投与されます。 各プラセボ治療期間は3か月間続き、最初の7日間は投与されます。 |
プラセボは溶液用経口粉末として投与され、L-セリン補給の対照として機能します。 プラセボは主にマルトデキストリンから構成され、臨床試験で不活性対照物質として一般的に使用される容易に消化可能な炭水化物です。 食品グレード製品に分類され、活性アミノ酸や薬理学的活性成分を含みません。 プラセボは、参加者、介護者、研究者、研究スタッフの盲検化を維持するため、外観、質感、溶解性、投与方法においてL-セリンと区別がつかないように調製されています。 包装、ラベリング、投与指示は、活性介入で使用されるものと同一です。 プラセボは、無作為化二重盲検n-of-1試験デザイン内で、活性介入と同じ投与スケジュールと期間に従い、1日3回分けて経口投与されます。 各プラセボ治療期間は3か月間続き、最初の7日間は |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床全体印象 - 重症度（CGI-S）スコアの変化
時間枠：ベースラインから各3か月治療期間の終了まで、すべての完了した治療サイクル（最低2サイクル、最大4サイクル；総研究期間は最大約104週間）にわたって繰り返し評価されました。
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臨床全般印象重症度（CGI-S）尺度は、全体的な疾患重症度を評価する医師評価尺度です。
主要評価項目は、各治療期間終了時のL-セリン補充とプラセボを比較したCGI-Sスコアの被験者内差であり、ベースラインとの比較で評価されます。 CGI-Sスコアが低いほど、全体的な臨床状態の重症度が低いことを示します。 |
ベースラインから各3か月治療期間の終了まで、すべての完了した治療サイクル（最低2サイクル、最大4サイクル；総研究期間は最大約104週間）にわたって繰り返し評価されました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象数
時間枠：ベースラインから最終治療期間終了および2週間の治療後安全性追跡調査終了まで（最大約110週間）。
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安全性および忍容性は、L-セリン期間およびプラセボ期間中に、有害事象（AEs）、重篤な有害事象（SAEs）、臨床検査、バイタルサイン、体重、神経学的検査、および検査室パラメータの収集を通じて評価されます。
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ベースラインから最終治療期間終了および2週間の治療後安全性追跡調査終了まで（最大約110週間）。
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臨床全般印象改善度（CGI-I）スコアの変化
時間枠：各3か月の治療期間終了時に評価（全治療サイクル終了時、最小2サイクル、最大4サイクル、最大約104週間）
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CGI-Iは、ベースラインと比較した全体的な改善または悪化を臨床医が評価する尺度です。
CGI-Iスコアの変化は、被験者内でL-セリンとプラセボの治療期間を比較します。
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各3か月の治療期間終了時に評価（全治療サイクル終了時、最小2サイクル、最大4サイクル、最大約104週間）
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行動機能の変化
時間枠：ベースラインから完了した各治療サイクルにおける3か月治療期間の終了まで（最大約104週間）。
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行動変化は、年齢に適した標準化された検査（Child Behavior Checklist [CBCL] または Adult Behavior Checklist [ABCL]）を用いて評価されます。
各治療期間終了時のスコアは、ベースラインおよびL-セリン期間とプラセボ期間との間で比較されます。
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ベースラインから完了した各治療サイクルにおける3か月治療期間の終了まで（最大約104週間）。
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適応機能の変化
時間枠：ベースラインから完了した全治療サイクルにおける各3か月治療期間の終了まで（最長約104週間）。
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適応機能は標準化された尺度（Vineland Adaptive Behavior Scales [VABS]またはAdaptive Behaviour Assessment System, Third Edition [ABAS-3]、適宜使用）を用いて評価されます。
ベースラインからの変化は治療条件間で比較されます。
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ベースラインから完了した全治療サイクルにおける各3か月治療期間の終了まで（最長約104週間）。
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認知機能のパフォーマンスの変化
時間枠：ベースラインから各3か月治療期間の終了時まで、すべての完了した治療サイクルにわたって（最長約104週間）。
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認知機能の評価には、参加者の年齢に応じてEpiTrack JuniorまたはEpiTrackが使用されます。
L-セリン投与期間とプラセボ投与期間の間で、総合スコアおよび下位尺度スコアの変化が比較されます。
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ベースラインから各3か月治療期間の終了時まで、すべての完了した治療サイクルにわたって（最長約104週間）。
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運動機能の変化
時間枠：ベースラインから、すべての完了した治療サイクル（最長約104週間）における各3か月治療期間の終了まで。
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運動機能は、Manual Ability Classification System（MACS）を使用して評価され、可能な場合はMovement Assessment Battery for Children - Second Edition（MABC-2）も使用されます。
ベースラインからの変化は、治療期間全体で比較されます。
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ベースラインから、すべての完了した治療サイクル（最長約104週間）における各3か月治療期間の終了まで。
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睡眠の質の変化
時間枠：ベースラインから、すべての完了した治療サイクルにわたる各3か月間の治療期間の終了まで（最大約104週間）。
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睡眠の質は、標準化された質問票（ピッツバーグ睡眠質問票［PSQI］および／または年齢に適した睡眠質問票）を用いて評価されます。
L-セリン期間とプラセボ期間におけるベースラインからの変化を比較します
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ベースラインから、すべての完了した治療サイクルにわたる各3か月間の治療期間の終了まで（最大約104週間）。
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発作頻度の変化（てんかんサブグループ）
時間枠：ベースラインから各3か月間の治療期間の終了まで、すべての完了した治療サイクルにわたって（最大約104週間）。
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てんかんを有する参加者については、介護者が記入する発作日記を用いて発作頻度を評価します。
L-セリン治療期間とプラセボ治療期間の間で、28日あたりの発作頻度の変化率を比較します。
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ベースラインから各3か月間の治療期間の終了まで、すべての完了した治療サイクルにわたって（最大約104週間）。
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EEGにおけるてんかん様放電頻度の変化（てんかんサブグループ）
時間枠：ベースラインから、すべての完了した治療サイクルにおける各3か月治療期間の終了まで（最大約104週間）。
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標準的なEEG記録は、参加者固有の評価システム（悪化、不変、または改善）を用いた専門家による評価によって評価されます。
EEGの変化は、L-セリン期間とプラセボ期間の間で比較されます。
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ベースラインから、すべての完了した治療サイクルにおける各3か月治療期間の終了まで（最大約104週間）。
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神経生理学的バイオマーカーの変化（TMS-EMG／TMS-EEG）
時間枠：ベースラインから、すべての完了した治療サイクル（最大約104週間）にわたる各3ヶ月間の治療期間の終了まで。
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経頭蓋磁気刺激と筋電図および脳波を組み合わせて得られた神経生理学的測定値は、皮質興奮性、抑制／促進バランス、およびネットワークレベルの反応の変化を評価するために分析されます。
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ベースラインから、すべての完了した治療サイクル（最大約104週間）にわたる各3ヶ月間の治療期間の終了まで。
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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