TAP-GRIN: Interventionsstudie an Patienten mit GRIN-bedingten neurologischen Entwicklungsstörungen

GRIN-assoziierte neuroentwicklungsbedingte Störungen (GRIN-NDD) sind seltene genetische Erkrankungen, die durch pathogene Varianten in GRIN1, GRIN2A, GRIN2B oder GRIN2D verursacht werden, welche Untereinheiten des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR) kodieren. NMDARs spielen eine zentrale Rolle bei der synaptischen Übertragung, Plastizität und Neuroentwicklung. Varianten, die diese Gene betreffen, können zu einer veränderten Rezeptorfunktion führen, am häufigsten zu einem Funktionsverlust (LoF), was zu einem Spektrum neuroentwicklungsbedingter Phänotypen führt, einschließlich Epilepsie, geistiger Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen und motorischer Beeinträchtigung.

Präklinische und klinische Evidenz deutet darauf hin, dass eine Erhöhung der Verfügbarkeit von NMDAR-Co-Agonisten die Rezeptorfunktion bei Personen mit LoF-GRIN-Varianten teilweise wiederherstellen kann. L-Serin, eine natürlich vorkommende Aminosäure, dient als metabolischer Vorläufer von D-Serin, einem wichtigen endogenen NMDAR-Co-Agonisten. Orale L-Serin-Supplementierung wurde mit klinischer Verbesserung in kleinen Fallserien und frühen klinischen Studien in Verbindung gebracht, die Personen mit GRIN-NDD aufgrund von LoF-Varianten einbezogen. Allerdings bleibt systematische Evidenz aus randomisierten, verblindeten Studien begrenzt, insbesondere angesichts der Seltenheit und phänotypischen Heterogenität dieser Erkrankungen.

Diese Studie ist darauf ausgelegt, die klinische Wirkung und Sicherheit von L-Serin-Supplementierung anhand einer aggregierten Serie von randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten n-of-1-Studien zu bewerten. Der n-of-1-Ansatz ermöglicht es jedem Teilnehmer, als seine eigene Kontrolle zu dienen, und eignet sich gut für seltene Erkrankungen mit erheblicher interindividueller Variabilität. Durch die Aggregation von Daten aus mehreren Einzelpatientenstudien unter Verwendung von Bayes'schen hierarchischen Modellen zielt die Studie darauf ab, sowohl individuelle als auch populationsbezogene Schätzungen des Behandlungseffekts zu liefern.

Nach einer Basisbeobachtungsphase durchlaufen die Teilnehmer wiederholte Behandlungszyklen, in denen L-Serin-Supplementierung und Placebo in alternierenden Perioden verabreicht werden. Jeder Zyklus besteht aus zwei Behandlungsperioden gleicher Dauer, wobei die Reihenfolge der Behandlungen für jeden Zyklus randomisiert wird. Eine kurze Washout-Phase wird zu Beginn jeder Behandlungsperiode eingebaut, um mögliche Carry-over-Effekte zu minimieren. Sowohl Teilnehmer als auch Untersucher bleiben während der gesamten Studie hinsichtlich der Behandlungszuweisung verblindet, außer in Fällen einer Notfallentblindung aus Sicherheitsgründen.

L-Serin und Placebo werden als orale Pulver zur Lösung bereitgestellt und in einer festen gewichtsbasierten Dosis verabreicht, die in drei tägliche Gaben aufgeteilt ist. Es ist keine Dosistitration geplant. Begleitende Behandlungen, einschließlich Antiepileptika und anderer Standardtherapien, sind erlaubt und bleiben, wann immer klinisch vertretbar, stabil. Die Teilnehmer werden longitudinal durch geplante Besuche überwacht, die klinische Bewertungen, Sicherheitslaboruntersuchungen und protokollspezifische Assessments umfassen.

Der primäre Fokus der Studie liegt auf der Bewertung der globalen klinischen Veränderung, die mit L-Serin-Supplementierung im Vergleich zu Placebo verbunden ist. Sekundäre Auswertungen untersuchen Behandlungseffekte über mehrere funktionale Domänen hinweg, einschließlich Verhalten, Kognition, adaptiver Funktionsfähigkeit, motorischen Fähigkeiten, Schlafqualität und, bei Teilnehmern mit Epilepsie, Anfallshäufigkeit und elektroenzephalographischen (EEG) Merkmalen. Diese Assessments werden wiederholt am Ende jeder Behandlungsperiode durchgeführt, was innerhalb des Subjekts Vergleiche über Behandlungsbedingungen hinweg ermöglicht.

Zusätzlich zu klinischen Ergebnissen beinhaltet die Studie neurophysiologische Assessments, um objektive Biomarker des Therapieansprechens zu untersuchen. Transkranielle Magnetstimulation (TMS) kombiniert mit Elektromyographie (EMG) und Elektroenzephalographie (EEG) wird an ausgewählten Standorten verwendet, um kortikale Erregbarkeit, inhibitorisches und exzitatorisches Gleichgewicht sowie netzwerkbezogene Reaktionen auf Stimulation zu charakterisieren. Diese Maße sollen mechanistische Einblicke in die NMDAR-bezogene kortikale Funktion liefern und potenzielle Biomarker identifizieren, die mit dem klinischen Ansprechen auf L-Serin korrelieren.

Eine optionale präklinische Biomarker-Substudie ist für eine Teilgruppe von Teilnehmern enthalten, die eine zusätzliche Einwilligung geben. In dieser Substudie werden periphere Blutproben verwendet, um induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) zu generieren, die anschließend in neuronale Zellmodelle und, in ausgewählten Fällen, dreidimensionale Hirnorganoide differenziert werden. Diese patientenabgeleiteten Modelle werden verwendet, um neuronale Entwicklung, synaptische Funktion, Netzwerkaktivität und Plastizität in vitro zu untersuchen und die Auswirkungen von L-Serin-Exposition auf zellulärer und molekularer Ebene zu bewerten. Daten aus dieser Substudie sind explorativ und sollen die translationale Interpretation klinischer Befunde unterstützen.

Die Sicherheitsüberwachung wird während der gesamten Studie gemäß den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt. Unerwünschte Ereignisse werden systematisch erfasst und auf Schweregrad und potenziellen Zusammenhang mit dem Studienprodukt bewertet. Vordefinierte Kriterien sind für Behandlungsabbruch und vorzeitigen Rücktritt im Falle einer klinischen Verschlechterung oder Sicherheitsbedenken vorhanden. Angesichts der nicht-pharmakologischen Einstufung von L-Serin als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke und seiner vorherigen klinischen Verwendung werden keine spezifischen Toxizitätssignale erwartet; jedoch wird eine kontinuierliche Überwachung implementiert, um die Sicherheit der Teilnehmer zu gewährleisten.

Die Studie wird an mehreren internationalen Zentren mit Expertise in GRIN-NDD durchgeführt. Das innovative Design aggregierter n-of-1-Studien zielt darauf ab, die Interpretierbarkeit der Ergebnisse im Kontext einer seltenen Erkrankung zu maximieren, wodurch sowohl durchschnittliche Behandlungseffekte als auch interindividuelle Variabilität im Ansprechen identifiziert werden können. Die Ergebnisse sollen die klinische Entscheidungsfindung informieren, zur evidenzbasierten Verwendung von L-Serin bei GRIN-NDD beitragen und die breitere Anwendung von n-of-1-Studienmethoden bei seltenen neurologischen Erkrankungen unterstützen.