TAP-GRIN: Interventionsundersøgelse på patienter med GRIN-relaterede neuroudviklingsforstyrrelser

GRIN-relaterede neuroudviklingsforstyrrelser (GRIN-NDD) er sjældne genetiske tilstande forårsaget af patogene varianter i GRIN1, GRIN2A, GRIN2B eller GRIN2D, som koder for underenheder af N-methyl-D-aspartat-receptoren (NMDAR). NMDAR'er spiller en central rolle i synaptisk transmission, plasticitet og neuroudvikling. Varianter, der påvirker disse gener, kan resultere i ændret receptorfunktion, mest almindeligt funktionstab (LoF), hvilket fører til et spektrum af neuroudviklingsfenotyper, der inkluderer epilepsi, intellektuel handicap, adfærdsmæssige abnormaliteter, søvnforstyrrelser og motoriske handicap.

Prækliniske og kliniske beviser tyder på, at forbedring af NMDAR-co-agonist-tilgængelighed delvist kan genetablere receptorfunktion hos personer med LoF GRIN-varianter. L-serin, en naturligt forekommende aminosyre, fungerer som en metabolisk forløber for D-serin, en vigtig endogen NMDAR-co-agonist. Oral L-serin-supplementering er blevet forbundet med klinisk forbedring i små caseserier og tidlige kliniske undersøgelser, der involverer personer med GRIN-NDD på grund af LoF-varianter. Systematiske beviser fra randomiserede, blindede undersøgelser forbliver dog begrænsede, især på grund af disse lidelsers sjældenhed og fenotypiske heterogenitet.

Denne undersøgelse er designet til at evaluere den kliniske effekt og sikkerhed af L-serin-supplementering ved hjælp af en aggregeret serie af randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede n-af-1 forsøg. N-af-1-tilgangen gør det muligt for hver deltager at tjene som deres egen kontrol og er velegnet til sjældne sygdomme med betydelig inter-individuel variabilitet. Ved at aggregere data fra flere enkeltpatientforsøg ved hjælp af Bayesianske hierarkiske modeller sigter undersøgelsen mod at levere både individniveau- og populationsniveauestimater af behandlingseffekten.

Efter en baseline-observationsperiode vil deltagerne gennemgå gentagne behandlingscyklusser, hvor L-serin-supplementering og placebo administreres i vekslende perioder. Hver cyklus består af to behandlingsperioder af lige varighed, hvor behandlingsrækkefølgen randomiseres for hver cyklus. Et kort washout-interval indarbejdes i starten af hver behandlingsperiode for at minimere potentielle carry-over effekter. Både deltagere og undersøgere forbliver blindet for behandlingstildelingen gennem hele undersøgelsen, undtagen i tilfælde af akut afblindning af sikkerhedsmæssige årsager.

L-serin og placebo leveres som orale pulvere til opløsning og administreres i en fast vægtbaseret dosis opdelt i tre daglige administrationer. Ingen dosistitrering er planlagt. Samtidige behandlinger, inklusive antiepileptika og andre standardterapier, er tilladt og forbliver stabile, når det er klinisk muligt. Deltagere monitoreres longitudinelt gennem planlagte besøg, der inkluderer kliniske evalueringer, sikkerhedslaboratorieprøver og protokolspecifikke vurderinger.

Undersøgelsens primære fokus er vurderingen af global klinisk forandring forbundet med L-serin-supplementering sammenlignet med placebo. Sekundære evalueringer undersøger behandlingseffekter på tværs af flere funktionelle domæner, herunder adfærd, kognition, adaptiv funktion, motoriske evner, søvnkvalitet og, hos deltagere med epilepsi, anfallsfrekvens og elektroencefalografiske (EEG) egenskaber. Disse vurderinger udføres gentagne gange ved afslutningen af hver behandlingsperiode, hvilket muliggør indenfor-subjekt sammenligninger på tværs af behandlingsbetingelser.

Ud over kliniske resultater inkorporerer undersøgelsen neurofysiologiske vurderinger for at udforske objektive biomarkører for behandlingsrespons. Transkraniel magnetisk stimulering (TMS) kombineret med elektromyografi (EMG) og elektroencefalografi (EEG) anvendes på udvalgte steder til at karakterisere kortikal excitabilitet, inhibitorisk og excitatorisk balance og netværksniveauresponser på stimulering. Disse mål er beregnet til at give mekanistisk indsigt i NMDAR-relateret kortikal funktion og til at identificere potentielle biomarkører, der korrelerer med klinisk respons på L-serin.

Et valgfrit præklinisk biomarkør-understudie er inkluderet for en delmængde af deltagere, der giver yderligere samtykke. I dette understudie bruges perifere blodprøver til at generere inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er), som efterfølgende differentieres til neuronale cellemodeller og, i udvalgte tilfælde, tredimensionale hjerneorganoider. Disse patientafledte modeller bruges til at undersøge neuronal udvikling, synaptisk funktion, netværksaktivitet og plasticitet in vitro og til at vurdere effekterne af L-serin-eksponering på cellulært og molekylært niveau. Data fra dette understudie er eksplorative og er beregnet til at understøtte translationel fortolkning af kliniske fund.

Sikkerhedsmonitorering gennemføres gennem hele undersøgelsen i overensstemmelse med principperne for God Klinisk Praksis. Bivirkninger indsamles og evalueres systematisk for alvorlighed og potentiel sammenhæng med undersøgelsesproduktet. Foruddefinerede kriterier er på plads for behandlingsafbrydelse og tidlig tilbagetrækning i tilfælde af klinisk forværring eller sikkerhedsbekymringer. På grund af L-serins ikke-farmakologiske klassificering som fødevarer til særlige medicinske formål og dets tidligere kliniske brug forventes ingen specifikke toksicitetssignaler; igangværende monitorering implementeres dog for at sikre deltagernes sikkerhed.

Undersøgelsen gennemføres på tværs af flere internationale centre med ekspertise inden for GRIN-NDD. Den innovative design af aggregerede n-af-1 forsøg er beregnet til at maksimere resultaternes fortolkbarhed i en sjælden sygdomskontekst, hvilket muliggør identifikation af både gennemsnitlige behandlingseffekter og inter-individuel variabilitet i respons. Resultaterne forventes at informere klinisk beslutningstagning, bidrage til evidensbaseret brug af L-serin i GRIN-NDD og understøtte den bredere anvendelse af n-af-1 forsøgsmetodologier i sjældne neurologiske lidelser.