TAP-GRIN：针对GRIN相关神经发育障碍患者的干预性研究
L-丝氨酸补充治疗GRIN相关神经发育障碍患者：随机、安慰剂对照N-of-1试验系列汇总的多中心研究方案
这项临床研究旨在探讨L-丝氨酸膳食补充剂是否有助于改善由GRIN1、GRIN2A、GRIN2B或GRIN2D功能缺失（LoF）变异引起的GRIN相关神经发育障碍（GRIN-NDD）儿童和年轻成人（2-30岁）的整体临床功能。 同时评估L-丝氨酸的安全性和耐受性。
研究主要关注以下问题：
L-丝氨酸是否能改善整体临床状况（主要通过临床总体印象-严重程度评分进行测量）？
L-丝氨酸是否能改善行为、认知、适应性功能、运动技能、睡眠，以及（对于癫痫患者）癫痫发作频率和脑电图表现？
与安慰剂相比，L-丝氨酸治疗期间会出现哪些副作用或医学问题？
神经生理学指标（包括TMS-EMG/TMS-EEG）是否随治疗发生变化，并可能作为治疗反应的生物标志物？
研究人员将采用随机、双盲、安慰剂对照的“n-of-1”方法，将L-丝氨酸与安慰剂（外观/质地相似的麦芽糊精粉末）进行比较，每位参与者将在交替周期内接受两种治疗。 随后将汇总多个单患者试验的结果，以评估研究人群的整体治疗效果。
参与者将：
完成为期4周的基线期评估（并酌情使用癫痫日记）
在每个周期内交替接受为期3个月的L-丝氨酸和安慰剂治疗（至少2个周期，最多4个周期；每个周期持续6个月）
每日口服3次指定研究产品，剂量为500毫克/公斤/天（体重≥60公斤的参与者最大剂量为30克/天）
每个3个月治疗期的前7天视为洗脱期，该周数据不纳入分析
定期参加临床访视，接受临床检查、安全性实验室检测以及整体状况、行为/认知、运动功能和睡眠的标准化评估
若患有癫痫：需记录癫痫日记，并在每个治疗期后进行脑电图评估
在部分研究中心（意大利和法国）：接受基于TMS的神经生理学检测
部分参与者可选择加入细胞生物标志物子研究（采集血液样本生成iPSC来源的神经元模型和类器官），以在变异特异性实验室模型中探索治疗效果。
研究概览
详细说明
GRIN相关神经发育障碍（GRIN-NDD）是由GRIN1、GRIN2A、GRIN2B或GRIN2D基因的致病性变异引起的罕见遗传性疾病，这些基因编码N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的亚基。 NMDAR在突触传递、可塑性和神经发育中发挥核心作用。 影响这些基因的变异可能导致受体功能改变，最常见的是功能丧失（LoF），从而引发一系列神经发育表型，包括癫痫、智力障碍、行为异常、睡眠障碍和运动障碍。
临床前和临床证据表明，增强NMDAR共激动剂的可用性可能部分恢复携带LoF GRIN变异个体的受体功能。 L-丝氨酸是一种天然存在的氨基酸，是主要内源性NMDAR共激动剂D-丝氨酸的代谢前体。 在涉及因LoF变异导致GRIN-NDD个体的小型病例系列和早期临床研究中，口服L-丝氨酸补充剂与临床改善相关。 然而，来自随机、盲法研究的系统性证据仍然有限，特别是考虑到这些疾病的罕见性和表型异质性。
本研究旨在通过一系列聚合的随机、双盲、安慰剂对照n-of-1试验，评估L-丝氨酸补充剂的临床效果和安全性。 n-of-1方法允许每位参与者作为自身对照，非常适合具有显著个体间差异性的罕见疾病。 通过使用贝叶斯分层模型聚合多个单患者试验的数据，本研究旨在提供个体水平和群体水平的治疗效果估计。
在基线观察期后，参与者将经历重复的治疗周期，其中L-丝氨酸补充剂和安慰剂在交替周期内给药。 每个周期由两个持续时间相等的治疗期组成，每个周期的治疗顺序随机分配。 在每个治疗期开始时设置短暂的洗脱间隔，以最小化潜在的残留效应。 在整个研究过程中，参与者和研究者对治疗分配保持盲态，除非因安全原因需要紧急揭盲。
L-丝氨酸和安慰剂以口服溶液用粉末形式提供，按固定体重剂量分三次每日给药。 未计划剂量滴定。 允许使用伴随治疗，包括抗癫痫药物和其他标准疗法，并在临床可行时保持稳定。 通过定期访视对参与者进行纵向监测，包括临床评估、安全性实验室检查和方案指定的评估。
本研究的主要焦点是评估与安慰剂相比，L-丝氨酸补充剂相关的整体临床变化。 次要评估检查多个功能领域的治疗效果，包括行为、认知、适应性功能、运动能力、睡眠质量，以及对于癫痫参与者，还包括发作频率和脑电图（EEG）特征。 这些评估在每个治疗期结束时重复进行，从而能够在不同治疗条件下进行受试者内比较。
除了临床结果外，本研究还纳入神经生理学评估，以探索治疗反应的客观生物标志物。 在选定的研究中心使用经颅磁刺激（TMS）结合肌电图（EMG）和脑电图（EEG）来表征皮质兴奋性、抑制与兴奋平衡以及对刺激的网络水平反应。 这些测量旨在提供对NMDAR相关皮质功能的机制性见解，并识别与L-丝氨酸临床反应相关的潜在生物标志物。
研究包含一项可选的临床前生物标志物子研究，适用于提供额外同意的参与者子集。 在该子研究中，使用外周血样本生成诱导多能干细胞（iPSCs），随后分化为神经元细胞模型，并在选定案例中分化为三维脑类器官。 这些源自患者的模型用于在体外检查神经元发育、突触功能、网络活动和可塑性，并在细胞和分子水平评估L-丝氨酸暴露的影响。 来自该子研究的数据是探索性的，旨在支持临床发现的转化解释。
整个研究过程中根据良好临床实践原则进行安全性监测。 系统收集不良事件并评估其严重程度与研究产品的潜在关系。 对于临床恶化或安全顾虑的情况，已预设治疗中止和提前退出的标准。 鉴于L-丝氨酸被归类为特殊医学用途食品且已有临床使用历史，未预期特定毒性信号；但仍实施持续监测以确保参与者安全。
本研究在多个具有GRIN-NDD专业知识的国际中心进行。 聚合n-of-1试验的创新设计旨在在罕见疾病背景下最大化结果的可解释性，允许识别平均治疗效果和个体间反应差异。 研究结果预期将为临床决策提供信息，促进L-丝氨酸在GRIN-NDD中的循证使用，并支持n-of-1试验方法在罕见神经系统疾病中的更广泛应用。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Simona Balestrini, Md, PhD
- 电话号码：00390555662719
- 邮箱：simona.balestrini@meyer.it
学习地点
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Florence、意大利、50139
- 招聘中
- Meyer Children's Hospital
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接触：
- Giulio Peroni, MD
- 电话号码：00390555662719
- 邮箱：giulio.peroni@meyer.it
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接触：
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Lyon、法国、69002
- 尚未招聘
- Hospices Civils de Lyon
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接触：
- Eleni Panagiotakaki
- 邮箱：eleni.panagiotakaki@chu-lyon.fr
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Warsaw、波兰
- 招聘中
- Children's Memorial Health Institute
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接触：
- Sergiusz Jozwiak
- 邮箱：sergiusz.jozwiak@gmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 临床诊断为GRIN相关神经发育障碍（GRIN-NDD）
- 存在GRIN1、GRIN2A、GRIN2B或GRIN2D基因的致病性或可能致病性功能缺失（LoF）变异
- 父母、照护者或法定授权代表已获知研究性质并已提供书面知情同意
- 根据当地法规和认知能力，能够提供同意的参与者已提供书面知情同意或同意书
- 研究者认为父母/照护者愿意且能够遵守研究程序和访视
- 既往接受过L-丝氨酸补充的参与者愿意在基线观察期前至少停用L-丝氨酸一周
排除标准：
- 筛选时年龄小于2岁
- 已知对L-丝氨酸、安慰剂或研究制剂中任何辅料存在超敏反应或不耐受
- 存在研究者判断可能增加参与者风险或干扰研究参与的临床显著不稳定医疗状况（癫痫除外）
- 任何可能危及参与者安全、影响研究结果或损害参与者完成研究程序能力的其他重大疾病或障碍
- 研究者判断父母或照护者监督不足
- 过去6个月内参加过涉及研究性药品的另一项临床试验
- 女性参与者怀孕或哺乳期
- 存在无法明确证明功能缺失效应的GRIN1、GRIN2A、GRIN2B或GRIN2D基因变异
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：实验组
L-丝氨酸补充剂以口服粉末溶液形式给药，作为参与者现有标准治疗的附加干预措施。 L-丝氨酸是一种天然存在的氨基酸，被归类为特殊医学用途食品。 在本研究中，L-丝氨酸用于增加其对映体D-丝氨酸的可用性，D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的内源性共激动剂，旨在增强因功能丧失变异导致GRIN相关神经发育障碍个体的NMDAR介导的神经传递。 干预采用随机、双盲、安慰剂对照的n-of-1设计进行，每位参与者在交替治疗期分别接受L-丝氨酸和安慰剂。 L-丝氨酸和安慰剂在外观、包装和给药方法上完全相同，以保持盲态。 每个周期内的治疗分配由非盲态人员管理的计算机生成随机化时间表确定。 |
L-丝氨酸补充剂以口服粉末溶液形式给药，作为参与者现有标准护理的附加干预措施。L-丝氨酸是一种天然存在的氨基酸，被归类为特殊医学用途食品。在本研究中，使用L-丝氨酸的目的是增加其对映体D-丝氨酸的可用性，D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的内源性共激动剂，旨在增强由功能丧失变异引起的GRIN相关神经发育障碍个体中NMDAR介导的神经传递。 干预采用随机、双盲、安慰剂对照的n-of-1设计进行，每位参与者在交替治疗期间同时接受L-丝氨酸和安慰剂。L-丝氨酸和安慰剂在外观、包装和给药方法上完全相同，以保持盲态。每个周期内的治疗分配由非盲态人员管理的计算机生成随机化计划确定。 |
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂以口服粉末形式给药，作为L-丝氨酸补充剂的对照物。 安慰剂主要由麦芽糊精组成，这是一种易于消化的碳水化合物，在临床研究中常用作惰性对照物质。 它被归类为食品级产品，不含任何活性氨基酸或药理活性成分。 安慰剂的配方在外观、质地、溶解性和给药方法方面与L-丝氨酸无法区分，以保持参与者、护理人员、研究者和研究人员的盲态。 包装、标签和给药说明与活性干预措施完全相同。 在随机、双盲、n-of-1试验设计中，安慰剂按每日三次分次口服给药，遵循与活性干预措施相同的给药时间表和持续时间。 每个安慰剂治疗期持续三个月，前七天... |
安慰剂以口服粉末溶液的形式给药，作为L-丝氨酸补充剂的对照物。 安慰剂主要由麦芽糊精组成，这是一种易消化的碳水化合物，在临床研究中常用作惰性对照物质。 它被归类为食品级产品，不含任何活性氨基酸或药理活性成分。 安慰剂的配方在外观、质地、溶解度和给药方法方面与L-丝氨酸无法区分，以保持参与者、护理人员、研究者和研究人员的盲态。 包装、标签和给药说明与活性干预措施完全相同。 在随机、双盲、n-of-1试验设计中，安慰剂以每日三次分剂量的方式口服给药，遵循与活性干预相同的给药时间表和持续时间。 每个安慰剂治疗期持续三个月，前七天为 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床总体印象-严重程度 (CGI-S) 评分的变化
大体时间：从基线至每3个月治疗期结束时，在所有完成的治疗周期（至少2个周期，最多4个周期；总研究持续时间约104周）中重复评估。
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临床总体印象-严重程度（CGI-S）量表是临床医生评定的总体疾病严重程度指标。
主要结果是比较L-丝氨酸补充剂与安慰剂时，受试者内CGI-S评分的差异，在每个治疗期结束时相对于基线进行评估。
较低的CGI-S评分表示总体临床状况较轻。
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从基线至每3个月治疗期结束时，在所有完成的治疗周期（至少2个周期，最多4个周期；总研究持续时间约104周）中重复评估。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件数量
大体时间：从基线期至最后一次治疗期结束以及治疗后为期2周的安全性随访（最长约110周）。
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安全性和耐受性将通过收集不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、临床检查、生命体征、体重、神经系统检查以及L-丝氨酸和安慰剂期间的实验室参数进行评估。
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从基线期至最后一次治疗期结束以及治疗后为期2周的安全性随访（最长约110周）。
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临床总体印象-改善（CGI-I）评分变化
大体时间：在所有完成治疗周期（至少2个周期，最多4个周期；最多约104周）的每3个月治疗期结束时评估
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CGI-I是临床医生评估的与基线相比总体改善或恶化的测量工具。
将在受试者内部比较L-丝氨酸和安慰剂治疗期间CGI-I评分的变化。
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在所有完成治疗周期（至少2个周期，最多4个周期；最多约104周）的每3个月治疗期结束时评估
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行为功能改变
大体时间：从基线至每个3个月治疗周期结束（所有已完成治疗周期，最长约104周）。
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行为变化将使用适合年龄的标准化工具（儿童行为量表 [CBCL] 或成人行为量表 [ABCL]）进行评估。
每个治疗期结束时获得的评分将与基线期以及L-丝氨酸和安慰剂治疗期之间进行比较。
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从基线至每个3个月治疗周期结束（所有已完成治疗周期，最长约104周）。
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适应性功能变化
大体时间：从基线期到每个为期3个月的治疗期结束，涵盖所有完成的治疗周期（最长约104周）。
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适应性功能将使用标准化测量工具进行评估（视情况采用文兰适应行为量表[VABS]或第三版适应性行为评估系统[ABAS-3]）。
不同治疗条件间的基线变化将进行比较。
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从基线期到每个为期3个月的治疗期结束，涵盖所有完成的治疗周期（最长约104周）。
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认知表现变化
大体时间：从基线到所有已完成治疗周期中每个为期3个月的治疗期结束（最长约104周）。
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认知表现将根据参与者年龄使用EpiTrack Junior或EpiTrack进行评估。
L-丝氨酸治疗期与安慰剂治疗期的总分及各分量表得分变化将进行对比。
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从基线到所有已完成治疗周期中每个为期3个月的治疗期结束（最长约104周）。
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运动功能变化
大体时间：从基线期至每3个月治疗期结束，涵盖所有完成的治疗周期（最长约104周）。
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运动功能将使用手功能分级系统（MACS）进行评估，并在可行时使用儿童运动评估成套测验第二版（MABC-2）进行评估。
治疗期间的变化将与基线进行比较。
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从基线期至每3个月治疗期结束，涵盖所有完成的治疗周期（最长约104周）。
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睡眠质量变化
大体时间：从基线至所有完成治疗周期中每个3个月治疗期结束时（最长约104周）。
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睡眠质量将使用标准化问卷（匹兹堡睡眠质量指数[PSQI]和/或适合年龄的睡眠问卷）进行评估。
将比较L-丝氨酸和安慰剂期间相对于基线的变化
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从基线至所有完成治疗周期中每个3个月治疗期结束时（最长约104周）。
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癫痫亚组发作频率变化
大体时间：从基线期至各已完成治疗周期中每3个月治疗期结束（最长约104周）。
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对于癫痫参与者，将使用护理人员填写的癫痫发作日记评估癫痫发作频率。
将比较L-丝氨酸和安慰剂治疗期间每28天的癫痫发作频率百分比变化。
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从基线期至各已完成治疗周期中每3个月治疗期结束（最长约104周）。
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脑电图癫痫样放电频率变化（癫痫亚组）
大体时间：从基线期到每个为期3个月的治疗周期结束，涵盖所有已完成治疗周期（最长约104周）。
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标准脑电图记录将通过专家评审，采用参与者特异性评分系统（恶化、无变化或改善）进行评估。
L-丝氨酸与安慰剂期间的脑电图变化将进行比较。
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从基线期到每个为期3个月的治疗周期结束，涵盖所有已完成治疗周期（最长约104周）。
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神经生理学生物标志物的变化（TMS-EMG / TMS-EEG）
大体时间：从基线到所有已完成治疗周期中每个3个月治疗期结束（最多约104周）。
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将分析源自经颅磁刺激结合肌电图和脑电图记录的神经生理学测量，以评估皮质兴奋性、抑制/促进平衡及网络层面反应的变化。
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从基线到所有已完成治疗周期中每个3个月治疗期结束（最多约104周）。
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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