TAP-GRIN: Estudio Intervencionista en Pacientes con Trastornos del Neurodesarrollo Relacionados con GRIN

Los trastornos del neurodesarrollo relacionados con GRIN (GRIN-NDD) son enfermedades genéticas raras causadas por variantes patogénicas en GRIN1, GRIN2A, GRIN2B o GRIN2D, que codifican subunidades del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR). Los NMDAR desempeñan un papel central en la transmisión sináptica, la plasticidad y el neurodesarrollo. Las variantes que afectan a estos genes pueden provocar una alteración de la función del receptor, más comúnmente una pérdida de función (LoF), lo que conduce a un espectro de fenotipos del neurodesarrollo que incluyen epilepsia, discapacidad intelectual, anomalías conductuales, trastornos del sueño y deterioro motor.

La evidencia preclínica y clínica sugiere que el aumento de la disponibilidad del coagonista del NMDAR puede restaurar parcialmente la función del receptor en individuos con variantes GRIN LoF. La L-serina, un aminoácido natural, sirve como precursor metabólico de la D-serina, un importante coagonista endógeno del NMDAR. La suplementación oral con L-serina se ha asociado con una mejora clínica en pequeñas series de casos y estudios clínicos en fases tempranas que involucran a individuos con GRIN-NDD debido a variantes LoF. Sin embargo, la evidencia sistemática de estudios aleatorizados y ciegos sigue siendo limitada, particularmente dada la rareza y la heterogeneidad fenotípica de estos trastornos.

Este estudio está diseñado para evaluar el efecto clínico y la seguridad de la suplementación con L-serina utilizando una serie agregada de ensayos n-de-1 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. El enfoque n-de-1 permite que cada participante sirva como su propio control y es adecuado para enfermedades raras con una variabilidad interindividual sustancial. Mediante la agregación de datos de múltiples ensayos de un solo paciente utilizando modelos jerárquicos bayesianos, el estudio tiene como objetivo proporcionar estimaciones del efecto del tratamiento tanto a nivel individual como poblacional.

Tras un período de observación basal, los participantes se someterán a ciclos de tratamiento repetidos en los que se administrarán suplementos de L-serina y placebo en períodos alternos. Cada ciclo consta de dos períodos de tratamiento de igual duración, con el orden de los tratamientos aleatorizado para cada ciclo. Se incorpora un breve intervalo de lavado al inicio de cada período de tratamiento para minimizar los posibles efectos de arrastre. Tanto los participantes como los investigadores permanecen cegados a la asignación del tratamiento durante todo el estudio, excepto en casos de desenmascaramiento de emergencia por razones de seguridad.

La L-serina y el placebo se proporcionan como polvos orales para solución y se administran en una dosis fija basada en el peso dividida en tres administraciones diarias. No está prevista ninguna titulación de dosis. Se permiten tratamientos concomitantes, incluidos medicamentos antiepilépticos y otras terapias estándar, y se mantienen estables siempre que sea clínicamente factible. Los participantes son monitoreados longitudinalmente a través de visitas programadas que incluyen evaluaciones clínicas, pruebas de laboratorio de seguridad y evaluaciones especificadas en el protocolo.

El objetivo principal del estudio es la evaluación del cambio clínico global asociado con la suplementación con L-serina en comparación con el placebo. Las evaluaciones secundarias examinan los efectos del tratamiento en múltiples dominios funcionales, incluidos el comportamiento, la cognición, el funcionamiento adaptativo, las habilidades motoras, la calidad del sueño y, en participantes con epilepsia, la frecuencia de convulsiones y las características electroencefalográficas (EEG). Estas evaluaciones se realizan repetidamente al final de cada período de tratamiento, lo que permite comparaciones intra-sujeto entre las condiciones de tratamiento.

Además de los resultados clínicos, el estudio incorpora evaluaciones neurofisiológicas para explorar biomarcadores objetivos de la respuesta al tratamiento. La estimulación magnética transcraneal (TMS) combinada con electromiografía (EMG) y electroencefalografía (EEG) se utiliza en sitios seleccionados para caracterizar la excitabilidad cortical, el equilibrio inhibitorio y excitatorio, y las respuestas a nivel de red a la estimulación. Estas medidas tienen como objetivo proporcionar información mecanística sobre la función cortical relacionada con el NMDAR e identificar posibles biomarcadores que se correlacionen con la respuesta clínica a la L-serina.

Se incluye un subestudio opcional de biomarcadores preclínicos para un subconjunto de participantes que brindan consentimiento adicional. En este subestudio, se utilizan muestras de sangre periférica para generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que posteriormente se diferencian en modelos de células neuronales y, en casos seleccionados, organoides cerebrales tridimensionales. Estos modelos derivados del paciente se utilizan para examinar el desarrollo neuronal, la función sináptica, la actividad de la red y la plasticidad in vitro, y para evaluar los efectos de la exposición a L-serina a nivel celular y molecular. Los datos de este subestudio son exploratorios y están destinados a respaldar la interpretación traslacional de los hallazgos clínicos.

El monitoreo de seguridad se lleva a cabo durante todo el estudio de acuerdo con los principios de las Buenas Prácticas Clínicas. Los eventos adversos se recopilan y evalúan sistemáticamente en cuanto a su gravedad y su posible relación con el producto del estudio. Se establecen criterios predefinidos para la interrupción del tratamiento y la retirada temprana en caso de empeoramiento clínico o problemas de seguridad. Dada la clasificación no farmacológica de la L-serina como alimento para fines médicos especiales y su uso clínico previo, no se anticipan señales de toxicidad específicas; sin embargo, se implementa un monitoreo continuo para garantizar la seguridad de los participantes.

El estudio se lleva a cabo en múltiples centros internacionales con experiencia en GRIN-NDD. El diseño innovador de los ensayos n-de-1 agregados tiene como objetivo maximizar la interpretabilidad de los resultados en un contexto de enfermedad rara, permitiendo la identificación tanto de los efectos promedio del tratamiento como de la variabilidad interindividual en la respuesta. Se espera que los hallazgos informen la toma de decisiones clínicas, contribuyan al uso basado en evidencia de la L-serina en GRIN-NDD y respalden la aplicación más amplia de las metodologías de ensayos n-de-1 en trastornos neurológicos raros.