TAP-GRIN: Интервенционное исследование на пациентах с нейроразвивающими расстройствами, связанными с GRIN

ГРИН-ассоциированные нарушения нейроразвития (ГРИН-ННР) — редкие генетические состояния, вызванные патогенными вариантами в генах GRIN1, GRIN2A, GRIN2B или GRIN2D, которые кодируют субъединицы рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAР). NMDA-рецепторы играют центральную роль в синаптической передаче, пластичности и нейроразвитии. Варианты, влияющие на эти гены, могут приводить к изменению функции рецептора, чаще всего к потере функции (ПФ), что вызывает спектр нейроразвивающих фенотипов, включая эпилепсию, интеллектуальную недостаточность, поведенческие аномалии, нарушения сна и моторные нарушения.

Доклинические и клинические данные свидетельствуют, что повышение доступности ко-агониста NMDA-рецептора может частично восстанавливать функцию рецептора у лиц с вариантами ГРИН, приводящими к ПФ. L-серин, природная аминокислота, служит метаболическим предшественником D-серина, основного эндогенного ко-агониста NMDA-рецептора. Прием L-серина перорально ассоциировался с клиническим улучшением в небольших сериях случаев и ранних клинических исследованиях с участием лиц с ГРИН-ННР вследствие вариантов ПФ. Однако систематические данные рандомизированных слепых исследований остаются ограниченными, особенно учитывая редкость и фенотипическую гетерогенность этих расстройств.

Это исследование разработано для оценки клинического эффекта и безопасности приема L-серина с использованием агрегированной серии рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых n-of-1 испытаний. Подход n-of-1 позволяет каждому участнику служить своим собственным контролем и хорошо подходит для редких заболеваний со значительной межиндивидуальной вариабельностью. Путем агрегирования данных множественных испытаний на одном пациенте с использованием байесовских иерархических моделей исследование направлено на получение оценок эффекта лечения как на индивидуальном, так и на популяционном уровне.

После периода базового наблюдения участники пройдут повторные циклы лечения, в которых прием L-серина и плацебо будут проводиться в чередующиеся периоды. Каждый цикл состоит из двух периодов лечения равной продолжительности, причем порядок лечения рандомизируется для каждого цикла. Короткий интервал отмывки включен в начало каждого периода лечения для минимизации потенциальных эффектов переноса. Как участники, так и исследователи остаются слепыми к распределению лечения на протяжении всего исследования, за исключением случаев экстренного раскрытия слепоты по соображениям безопасности.

L-серин и плацебо предоставляются в виде пероральных порошков для приготовления раствора и вводятся в фиксированной дозе, основанной на весе, разделенной на три ежедневных приема. Титрация дозы не планируется. Сопутствующие методы лечения, включая противоэпилептические препараты и другие стандартные терапии, разрешены и остаются стабильными, когда это клинически целесообразно. Участники наблюдаются продольно через плановые визиты, включающие клинические оценки, лабораторные исследования безопасности и оценки, указанные в протоколе.

Основное внимание в исследовании уделяется оценке общего клинического изменения, связанного с приемом L-серина по сравнению с плацебо. Вторичные оценки исследуют эффекты лечения в нескольких функциональных областях, включая поведение, когнитивные функции, адаптивное функционирование, моторные способности, качество сна и, у участников с эпилепсией, частоту приступов и особенности электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Эти оценки проводятся повторно в конце каждого периода лечения, позволяя проводить внутрисубъектные сравнения между условиями лечения.

Помимо клинических исходов, исследование включает нейрофизиологические оценки для изучения объективных биомаркеров ответа на лечение. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) в сочетании с электромиографией (ЭМГ) и электроэнцефалографией (ЭЭГ) используется в выбранных центрах для характеристики корковой возбудимости, баланса торможения и возбуждения и ответов на уровне сети на стимуляцию. Эти меры предназначены для получения механистических представлений о функции коры, связанной с NMDA-рецептором, и для выявления потенциальных биомаркеров, коррелирующих с клиническим ответом на L-серин.

Для подгруппы участников, предоставивших дополнительное согласие, включено дополнительное доклиническое исследование биомаркеров. В этом дополнительном исследовании образцы периферической крови используются для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), которые впоследствии дифференцируются в нейронные клеточные модели и, в выбранных случаях, в трехмерные органоиды мозга. Эти модели, полученные от пациентов, используются для изучения нейронального развития, синаптической функции, активности сети и пластичности in vitro, а также для оценки эффектов воздействия L-серина на клеточном и молекулярном уровнях. Данные этого дополнительного исследования являются разведочными и предназначены для поддержки трансляционной интерпретации клинических находок.

Мониторинг безопасности проводится на протяжении всего исследования в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики. Неблагоприятные события систематически собираются и оцениваются на предмет тяжести и потенциальной связи с исследуемым продуктом. Предопределенные критерии установлены для прекращения лечения и досрочного выхода в случае клинического ухудшения или проблем безопасности. Учитывая не-фармакологическую классификацию L-серина как пищевого продукта для специальных медицинских целей и его предыдущее клиническое использование, не ожидается специфических сигналов токсичности; однако осуществляется постоянный мониторинг для обеспечения безопасности участников.

Исследование проводится в нескольких международных центрах, обладающих опытом в области ГРИН-ННР. Инновационный дизайн агрегированных n-of-1 испытаний направлен на максимизацию интерпретируемости результатов в контексте редкого заболевания, позволяя выявить как средние эффекты лечения, так и межиндивидуальную вариабельность ответа. Ожидается, что полученные данные будут информировать клиническое принятие решений, способствовать основанному на доказательствах использованию L-серина при ГРИН-ННР и поддерживать более широкое применение методологий n-of-1 испытаний при редких неврологических расстройствах.