TAP-GRIN: Intervensjonsstudie på pasienter med GRIN-relaterte nevrodevelopmental lidelser

GRIN-relaterte nevro-utviklingsforstyrrelser (GRIN-NDD) er sjeldne genetiske tilstander forårsaket av patogene varianter i GRIN1, GRIN2A, GRIN2B eller GRIN2D, som koder for subenheter av N-metyl-D-aspartat-reseptoren (NMDAR). NMDARer spiller en sentral rolle i synaptisk overføring, plastisitet og nevro-utvikling. Varianter som påvirker disse genene kan resultere i endret reseptorfunksjon, oftest tap av funksjon (LoF), noe som fører til et spekter av nevro-utviklingsfenotyper som inkluderer epilepsi, intellektuell funksjonshemming, atferdsavvik, søvnforstyrrelser og motoriske vansker.

Preklinisk og klinisk evidens tyder på at forbedring av tilgjengeligheten til NMDARs med-agonist kan delvis gjenopprette reseptorfunksjonen hos personer med LoF GRIN-varianter. L-serin, et naturlig forekommende aminosyre, fungerer som en metabolisk forløper til D-serin, en viktig endogen NMDAR med-agonist. Oral L-serin-tilskudd har vært assosiert med klinisk forbedring i små kasusserier og tidligfase kliniske studier som involverer personer med GRIN-NDD på grunn av LoF-varianter. Imidlertid er systematisk evidens fra randomiserte, blindede studier fortsatt begrenset, spesielt gitt sjeldenheten og fenotypisk heterogenitet av disse lidelsene.

Denne studien er designet for å evaluere den kliniske effekten og sikkerheten til L-serin-tilskudd ved bruk av en aggregert serie av randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte n-av-1 forsøk. N-av-1-tilnærmingen lar hver deltaker tjene som sin egen kontroll og er godt egnet for sjeldne sykdommer med betydelig interindividuell variabilitet. Ved å aggregere data fra flere enkeltpasientforsøk ved bruk av Bayesianske hierarkiske modeller, har studien som mål å gi både individnivå- og populasjonsnivå-estimater av behandlingseffekten.

Etter en basisobservasjonsperiode vil deltakerne gjennomgå gjentatte behandlingssykluser der L-serin-tilskudd og placebo administreres i vekslende perioder. Hver syklus består av to behandlingsperioder med lik varighet, med rekkefølgen av behandlinger randomisert for hver syklus. Et kort utvaskingsintervall er inkorporert ved starten av hver behandlingsperiode for å minimere potensielle overføringseffekter. Både deltakere og forskere forblir blindet for behandlingstildelingen gjennom hele studien, bortsett fra i tilfeller av nødavblinding av sikkerhetsgrunner.

L-serin og placebo leveres som orale pulver for oppløsning og administreres i en fast vektbasert dose delt inn i tre daglige doseringer. Ingen dosetitrering er planlagt. Samtidige behandlinger, inkludert antiepileptika og andre standardterapier, er tillatt og holdes stabile når det er klinisk mulig. Deltakere overvåkes longitudinelt gjennom planlagte besøk som inkluderer kliniske evalueringer, sikkerhetslaboratorietesting og protokoll-spesifiserte vurderinger.

Det primære fokuset i studien er vurderingen av global klinisk endring assosiert med L-serin-tilskudd sammenlignet med placebo. Sekundære evalueringer undersøker behandlingseffekter på tvers av flere funksjonelle domener, inkludert atferd, kognisjon, adaptiv funksjon, motoriske evner, søvnkvalitet, og, hos deltakere med epilepsi, anfallsfrekvens og elektroencefalografiske (EEG) trekk. Disse vurderingene gjennomføres gjentatte ganger ved slutten av hver behandlingsperiode, noe som muliggjør innenfor-subjekt sammenligninger på tvers av behandlingsforhold.

I tillegg til kliniske utfall, inkorporerer studien nevrofysiologiske vurderinger for å utforske objektive biomarkører for behandlingsrespons. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) kombinert med elektromyografi (EMG) og elektroencefalografi (EEG) brukes på utvalgte steder for å karakterisere kortikal eksiterbarhet, inhibitorisk og eksitatorisk balanse, og nettverksnivåresponser på stimulering. Disse målene er ment å gi mekanistiske innsikter i NMDAR-relatert kortikal funksjon og for å identifisere potensielle biomarkører som korrelerer med klinisk respons på L-serin.

En valgfri preklinisk biomarkør substudie er inkludert for en undergruppe av deltakere som gir ekstra samtykke. I denne substudien brukes perifere blodprøver til å generere induserte pluripotente stamceller (iPSCer), som deretter differensieres til nevronale cellemodeller og, i utvalgte tilfeller, tredimensjonale hjerneorganoider. Disse pasientavledede modellene brukes til å undersøke nevronal utvikling, synaptisk funksjon, nettverksaktivitet og plastisitet in vitro, og for å vurdere effektene av L-serin-eksponering på cellulært og molekylært nivå. Data fra denne substudien er utforskende og er ment å støtte translasjonsfortolkning av kliniske funn.

Sikkerhetsovervåkning gjennomføres gjennom hele studien i samsvar med Good Clinical Practice-prinsipper. Bivirkninger samles systematisk inn og evalueres for alvorlighetsgrad og potensiell sammenheng med studieproduktet. Forhåndsdefinerte kriterier er på plass for behandlingsavbrudd og tidlig tilbaketrekking i tilfelle klinisk forverring eller sikkerhetsbekymringer. Gitt den ikke-farmakologiske klassifiseringen av L-serin som et mat for spesielle medisinske formål og dens tidligere kliniske bruk, forventes ingen spesifikke toksisitetssignaler; imidlertid implementeres løpende overvåkning for å sikre deltakernes sikkerhet.

Studien gjennomføres på tvers av flere internasjonale sentre med ekspertise innen GRIN-NDD. Den innovative utformingen av aggregerte n-av-1 forsøk er ment å maksimere resultatenes tolkbarhet i en sjelden sykdomskontekst, og lar identifisering av både gjennomsnittlige behandlingseffekter og interindividuell variabilitet i respons. Funnene forventes å informere klinisk beslutningstaking, bidra til evidensbasert bruk av L-serin i GRIN-NDD, og støtte den bredere anvendelsen av n-av-1 forsøksmetodologier i sjeldne nevrologiske lidelser.