胃がん・食道がんの脳転移に対する局所治療戦略 (GASTROBRAIN)

胃がん（GC）および食道がん（EC）に起因する脳転移（BM）は、上部消化器悪性腫瘍のまれではあるが壊滅的な合併症である。 歴史的な推定では、この集団におけるBMの発生率は1％をはるかに下回り、最も初期の大規模シリーズのいくつかでは0.16％から0.7％という低い数値を報告している。 しかし、この希少性は問題の臨床的重要性を隠している。 全身療法の進歩にもかかわらず、これらの患者の予後は頑固に不良なままであり、中央全生存期間は依然として月単位で測定される。

この低い発生率に直接起因するデータの不足は、重大な知識のギャップを生み出している。 現在のエビデンス基盤は断片的であり、主に小規模な単一施設ケースシリーズで構成されている。 これらの研究は本質的に選択バイアスによって制限され、さまざまな局所治療法の最適な順序付けと比較有効性について確定的な結論を導くための統計的検出力を欠いている。

この高水準のエビデンスの欠如は、直接的な臨床的結果をもたらす。 GCおよびECからのBMを有する患者の治療決定は、肺がんや乳がんなどの他の固形腫瘍に関するデータから頻繁に外挿されるか、施設の好みと医師の経験に基づいている。 この不確実性は、大規模な実世界データに対する深刻な未充足の臨床ニーズを強調している。

したがって、がんセンターの多施設国際コンソーシアムの研究者らは、胃がんおよび食道がん脳転移患者に関するこれまでで最大かつ最も包括的なデータセットを作成するための共同取り組みを開始した。 過去四半世紀（2000-2025年）に診断された患者の臨床的、病理学的、分子的、および治療関連データをプールすることで、このデータセットは現代の局所治療パターン、長期的腫瘍学的転帰、および予後因子の堅牢な分析を可能にする - 最終的に、このまれで困難な患者集団の臨床意思決定を導くためのエビデンスに基づく洞察を提供することを目指す。

本研究の主な目的は、大規模な多施設実世界コホートにおいて、胃がんおよび食道がん脳転移に対する以下の局所治療法の有効性を評価することである：

1. 脳外科的切除（NRS）：

   • en-bloc切除（EBR）
   • 全摘出片切除（TPR）
   • 亜全摘（SPR）または部分摘出片切除（PPR）
   • 切除範囲不明

2. 放射線療法（RT）：

   • 定位的放射線手術（SRS）
   • 段階的定位的放射線手術（stSRS）
   • 定位的放射線治療（分割照射）（SRT）
   • 全脳放射線療法（WBRT）

3. 併用局所治療法：

   • 術後WBRTを伴うNRS
   • 術後SRT/SRSを伴うNRS
   • 術前SRSに続くNRS
   • 併用放射線療法（SRSとWBRT、SRTとWBRT、SRSとSRT）
4. 局所治療なし

各患者について収集されるデータには以下が含まれる：

1. 人口統計学的およびベースライン特性

   • 性別（男性/女性）
   • 原発がん診断時年齢（年、中央値と範囲）
   • 脳転移（BM）診断時年齢（年、中央値と範囲）

2. 原発腫瘍特性

   • TNM分類（第8版：T、N、Mカテゴリとサブカテゴリ、不明の場合はXを含む）
   • 初回診断時の病期（I-II、III、IV、不明）
   • 原発腫瘍切除の既往（はい/いいえ/不明）
   • 原発腫瘍部位（食道、胃食道接合部（GEJ）、胃）
   • 組織型（胃腺がん、食道腺がん、食道扁平上皮がん、不明）

   • グレード：

     • 高悪性度（低分化 / G3）
     • 低悪性度（高分化から中等度分化 / G1-G2）
     • 不明
   • Lauren分類（胃腺がんに適用可能）：腸型、びまん型、混合型、分類不能、不明

3. 頭蓋外疾患負荷：

   • 初回がん診断時：

     • 関与する頭蓋外臓器部位数（1、2、≥ 3、不明）
     • 頭蓋外転移の部位（肝臓、肺、腹膜、骨、副腎、軟部組織、遠隔リンパ節、その他；単独関与と併存関与の指定を含む）

   • BM診断時：

     • 頭蓋外転移の存在（はい/いいえ/不明）
     • 関与する頭蓋外臓器部位数（1、2、≥ 3、不明）
     • 頭蓋外転移の部位（肝臓、肺、腹膜、骨、副腎、軟部組織、遠隔リンパ節、その他；単独関与と併存関与の指定を含む；「脳単独」疾患を含む）
     • 頭蓋外疾患の活動性（安定、進行中、脳単独、不明）

4. 頭蓋内腫瘍特性

   • 診断時のBM数（中央値と範囲；単発性 vs. ≥ 2に分類）
   • テント膜に対する位置（テント上、テント下、両方）
   • 単発性BMの場合：特定の局在（前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉；小脳；左/右大脳半球；不明）
   • 累積頭蓋内腫瘍体積（CITV）（cm³、中央値と範囲；臨床的に関連性のある体積群に分類）
   • 最大頭蓋内腫瘍体積（LITV）（cm³、中央値と範囲；臨床的に関連性のある体積群に分類）
   • 最大頭蓋内腫瘍の最大径（cm、中央値と範囲；臨床的に関連性のある径群に分類）
   • 放射線学的特徴（存在/不在/不明）：周囲浮腫、腫瘍効果、偏位症候群、脳室圧迫（側脳室、第III脳室、第IV脳室）、脳幹圧迫、腫瘍内出血、腫瘍内壊死、髄膜播種（LMD）、閉塞性水頭症、骨破壊、小脳扁桃ヘルニア

5. 臨床症状

   • BM診断のタイミング：

     - 同時性（原発腫瘍診断の60日以内、または初回症状として）

     • 異時性（原発腫瘍診断の60日後）
     • 不明
   • BM診断時の神経症状（有症状、無症状、不明）
   • BM診断時の神経学的欠損の存在（はい/いいえ/不明）
   • BM診断時の神経症候群（全脳症状（頭痛、吐き気、嘔吐、めまい）、失語性、構音障害、錐体路、感覚、錐体外路、小脳/前庭失調、球麻痺、仮性球麻痺、発作性、認知、脳幹、視覚、髄膜、閉塞性、行動、不明）
   • BM診断時のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（0-1、2-3、不明）

6. 分子プロファイル（入手可能な場合）

   • 原発腫瘍：

     - HER2ステータス（陽性/陰性/不明）

     • CPSスコア（PD-L1 Combined Positive Score）
     • MSIステータス（Microsatellite Instability（MSI）/Microsatellite Stable（MSS）/不明）
     • CLDN18.2ステータス（陽性/陰性/不明）

   • 脳転移：

     • HER2ステータス（陽性/陰性/不明）
     • CPSスコア（PD-L1 Combined Positive Score）
     • MSIステータス（MSI-H/MSS/不明）
     • CLDN18.2ステータス（陽性/陰性/不明）

7. 治療関連データ

   • 最初の局所治療前の全身療法（はい/いいえ）
   • BM診断前の全身療法ライン数（数；0、1、2、3、4、≥ 5、不明に分類）
   • 最初の局所治療後の全身療法（はい/いいえ）
   • 最初の局所治療後の全身療法ライン数（数）
   • 患者あたりの局所治療数（中央値と範囲）

   • 放射線療法の場合：

     - 放射線治療装置（Leksell Gamma Knife、Accuray CyberKnife、Varian TrueBeam/Novalis Tx、非定位的リニアック、その他）

     - 生物学的効果線量（BED）（Gy、中央値と範囲）

     • 等価線量（EQD2）（Gy、中央値と範囲）

8. 施設および期間データ

   • 施設タイプ（連邦センター、基幹センター、地域センター）

   • 治療期間（原発がん診断年別）：

     • 2000-2010年
     • 2011-2020年
     • 2021-2025年

主要エンドポイント：

1. 全生存期間（OS）：脳転移（BM）診断日からあらゆる原因による死亡日または最終フォローアップ日（打ち切り）までの時間として定義される。

2. 頭蓋内進展までの時間（TTIP）：初回胃がんおよび食道がん診断日から最初のBM検出日までの時間として定義される。 この間隔に基づき、患者は2つのグループに分類される：

   - 同時性BM：原発腫瘍診断の前または2か月以内（≤ 60日）に診断されたBM。

   - 異時性BM：原発腫瘍診断の2か月後（> 60日）に診断されたBM。

3. 中枢神経系無増悪生存期間（CNS-PFS）：BMに対する最初の局所治療日からその後の頭蓋内進展日または最終機器フォローアップ日（打ち切り）までの時間として定義される。 その後の頭蓋内進展には以下が含まれる：

   • 治療病変の継続的増大（その6か月以内）；
   • 治療病変の局所再発（その6か月後）；
   • 新たな遠隔頭蓋内病変の発生。

副次エンドポイント：

1. 初回診断からの全生存期間：初回胃がんおよび食道がん診断日からあらゆる原因による死亡日または最終フォローアップ日までの時間。
2. がん特異的生存期間（競合リスク分析）：BM診断日からがんの進行（頭蓋内および/または頭蓋外）による死亡までの時間で、他の原因による死亡を競合イベントとして考慮する。
3. 頭蓋内進展による死亡の累積発生率：進行性頭蓋内疾患に起因する神経学的合併症に直接起因する死亡で、他の原因による死亡を競合イベントとする競合リスク法を用いて解析される。
4. 頭蓋外進展による死亡の累積発生率：頭蓋内疾患がコントロールされている状態での全身性疾患の進行に起因する死亡で、競合リスク法を用いて解析される。
5. 他の原因による死亡の累積発生率：がんの進行に関連しない原因による死亡で、競合リスク法を用いて解析される。
6. 追加局所介入の累積発生率：初期局所療法後に頭蓋内疾患の進行に対して追加の局所治療（脳外科手術または放射線療法）を受ける患者の累積割合。 このエンドポイントは、フォローアップ中に再発または新規頭蓋内病変に対して必要な追加処置の総負担を捉える。 追加介入なしの死亡は、解析において競合イベントとして扱われる。

統計解析。 すべての統計解析は、IBM SPSS Statistics（バージョン29.0）およびSTATA（バージョン17.0、StataCorp LLC）を使用して実行される。 両側p値 < 0.05が統計的有意性とみなされる。

• 記述統計。 カテゴリカル変数は、絶対度数（n）および相対度数（％）として提示される。 連続変数は正規性が評価される。 正規分布変数は平均と標準偏差（SD）として提示される；非正規分布変数は中央値と四分位範囲（IQR）または全範囲として提示される。 欠損データの頻度は各変数について報告される。 適切な場合、連鎖方程式による多重代入法（MICE）が欠損データに対処しバイアスを最小限にするために考慮される。
• 生存解析。 生存曲線はカプラン・マイヤー法を用いて推定される。 中央生存時間と95％信頼区間（CI）が報告される。 グループ間の生存曲線の比較は、ログランク検定および適切な場合ブレスロー・ウィルコクソン検定を用いて実行される。

原因特異的死亡の解析については、競合リスク法が採用され、頭蓋内進展、頭蓋外進展、および他の原因による死亡の累積発生率が推定され、競合原因による死亡が競合イベントとして扱われる。

- 単変量および多変量解析。 単変量解析は、生存転帰に関連する潜在的な予後因子を同定するために実行される。 カテゴリカル変数については、ログランク検定が使用される。 連続変数については、単変量Cox比例ハザード回帰が実行される。

単変量解析でp < 0.10の変数、および有意性に関係なく臨床的に関連性のある因子は、独立した予後因子を同定するために多変量Cox比例ハザード回帰モデルに入力される。 比例ハザード仮定は検定される。 結果はハザード比（HR）と95％CIとして提示される。

- 事前計画されたサブグループ解析は、局所治療法、分子プロファイル、原発腫瘍部位、脳転移のタイミング（同時性 vs. 異時性）、頭蓋外疾患の存在などの主要変数に基づいて実行される。

特定の解析：

• 増殖動態の解析。 利用可能な連続画像を有する患者において、体積増殖率（VGR、cm³/日）および体積倍加時間（VDT、日）が計算される。 これらのパラメータは、臨床的、分子的、および転帰変数と相関される。
• 放射線壊死解析。 放射線療法を受けた患者において、放射線壊死の累積発生率および放射線壊死までの時間（TTRN）が評価され、治療法、線量、体積、および分子プロファイルと相関される。
• 時間的傾向。 転帰および治療パターンは、3つの期間（2000-2010年、2011-2020年、2021-2025年）で比較され、時間の経過に伴う診療と生存の変化が評価される。
• 施設別解析。 転帰は施設タイプ（連邦、基幹、地域センター）間で比較され、ケアにおける潜在的な格差が探求される。
• GPAインデックスの検証。 確立されたGI-GPA（Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment）インデックスの予後精度がこのコホートで評価され、このデータから開発された新規の予後モデルと比較される。

欠損データの取り扱い。 欠損データの割合はすべての変数について報告される。 欠損のパターンが探求される。 適切で、データがランダムに欠損していると仮定される場合、連鎖方程式による多重代入法（MICE）が実行され、多変量モデルの主要変数の欠損値が代入される。

この大規模な国際研究の結果は、このまれではあるが困難な患者集団の臨床意思決定を導き、個別化治療アプローチへの道を開くための高水準のエビデンスを提供することを目指す。