Lokalne strategie leczenia przerzutów do mózgu w raku żołądka i przełyku (GASTROBRAIN)

Przerzuty do mózgu (BM) pochodzące z raka żołądka (GC) i raka przełyku (EC) stanowią rzadkie, ale wyniszczające powikłanie nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego. Historyczne szacunki wskazują, że częstość występowania BM w tej populacji jest znacznie poniżej 1%, przy czym niektóre z najwcześniejszych dużych serii donoszą o wartościach tak niskich jak 0,16% do 0,7%. Ta rzadkość jednak ukrywa kliniczne znaczenie problemu. Pomimo postępów w leczeniu systemowym, rokowanie dla tych pacjentów pozostaje uporczywie złe, a mediana całkowitego przeżycia nadal liczona jest w miesiącach.

Brak danych wynikający bezpośrednio z tej niskiej częstości występowania stworzył krytyczną lukę w wiedzy. Obecna baza dowodów jest fragmentaryczna, składająca się głównie z małych, jednoośrodkowych serii przypadków. Badania te są z natury ograniczone przez błąd selekcji i brakują im mocy statystycznej do wyciągnięcia ostatecznych wniosków na temat optymalnej sekwencji i porównawczej skuteczności różnych lokalnych metod leczenia.

Ten brak dowodów wysokiej jakości ma bezpośrednie konsekwencje kliniczne. Decyzje terapeutyczne dotyczące pacjentów z BM z GC i EC są często ekstrapolowane z danych dotyczących innych guzów litych, takich jak rak płuca czy piersi, lub opierają się na preferencjach instytucjonalnych i doświadczeniu lekarza. Ta niepewność podkreśla głęboką niezaspokojoną potrzebę kliniczną dotyczącą danych z dużej skali, pochodzących z praktyki klinicznej.

Badacze z wieloośrodkowego międzynarodowego konsorcjum ośrodków onkologicznych zainicjowali zatem wspólny wysiłek, aby stworzyć największy i najbardziej wszechstronny zbiór danych pacjentów z przerzutami do mózgu raka żołądka i przełyku opisany do tej pory. Gromadząc dane kliniczne, patologiczne, molekularne i związane z leczeniem od pacjentów zdiagnozowanych w ciągu ostatniego ćwierćwiecza (2000-2025), ten zbiór danych umożliwi solidną analizę nowoczesnych wzorców leczenia miejscowego, długoterminowych wyników onkologicznych i czynników prognostycznych – ostatecznie dążąc do dostarczenia opartych na dowodach informacji mających na celu wspieranie podejmowania decyzji klinicznych dla tej rzadkiej i wymagającej populacji pacjentów.

Głównym celem tego badania jest ocena, w dużej wieloośrodkowej kohorcie z praktyki klinicznej, skuteczności następujących lokalnych metod leczenia przerzutów do mózgu raka żołądka i przełyku:

1. Resekcja neurochirurgiczna (NRS):

   • Resekcja en-bloc (EBR)
   • Całkowita resekcja fragmentaryczna (TPR)
   • Resekcja subtotalna (SPR) lub częściowa fragmentaryczna (PPR)
   • Stopień resekcji nieznany

2. Radioterapia (RT):

   • Sterotaktyczna radiochirurgia (SRS)
   • Sterotaktyczna radiochirurgia etapowana (stSRS)
   • Sterotaktyczna radioterapia (hipofrakcjonowana) (SRT)
   • Radioterapia całego mózgu (WBRT)

3. Połączone lokalne metody leczenia:

   • NRS z pooperacyjną WBRT
   • NRS z pooperacyjną SRT/SRS
   • Przedoperacyjna SRS, a następnie NRS
   • Radioterapia kombinowana (SRS i WBRT, SRT i WBRT, SRS i SRT)
4. Brak leczenia miejscowego

Dane, które będą zbierane dla każdego pacjenta, obejmują:

1. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa

   • Płeć (mężczyzna/kobieta)
   • Wiek w momencie rozpoznania pierwotnego nowotworu (lata, mediana z zakresem)
   • Wiek w momencie rozpoznania przerzutów do mózgu (BM) (lata, mediana z zakresem)

2. Charakterystyka guza pierwotnego

   • Klasyfikacja TNM (8. wydanie: kategorie T, N, M z podkategoriami, w tym X, gdy nieznane)
   • Stopień zaawansowania choroby w momencie wstępnego rozpoznania (I-II, III, IV, nieznany)
   • Wywiad dotyczący resekcji guza pierwotnego (tak/nie/nieznany)
   • Lokalizacja guza pierwotnego (Przełyk, Połączenie żołądkowo-przełykowe (GEJ), Żołądek)
   • Histologia (gruczolakorak żołądka, gruczolakorak przełyku, płaskonabłonkowy rak przełyku, nieznany)

   • Stopień złośliwości:

     • Wysoki stopień (słabo zróżnicowany / G3)
     • Niski stopień (dobrze do umiarkowanie zróżnicowany / G1-G2)
     • Nieznany
   • Klasyfikacja Laurena (dotyczy gruczolakoraka żołądka): jelitowy, rozlany, mieszany, niesklasyfikowany, nieznany

3. Obciążenie chorobą pozaczaszkową:

   • Przy wstępnym rozpoznaniu raka:

     • Liczba zajętych narządów pozaczaszkowych (1, 2, ≥ 3, nieznana)
     • Lokalizacja przerzutów pozaczaszkowych (wątroba, płuca, otrzewna, kości, nadnercza, tkanki miękkie, odległe węzły chłonne, inne; z określeniem zajęcia wyłącznego vs. łącznego)

   • W momencie rozpoznania BM:

     • Obecność przerzutów pozaczaszkowych (tak/nie/nieznana)
     • Liczba zajętych narządów pozaczaszkowych (1, 2, ≥ 3, nieznana)
     • Lokalizacja przerzutów pozaczaszkowych (wątroba, płuca, otrzewna, kości, nadnercza, tkanki miękkie, odległe węzły chłonne, inne; z określeniem zajęcia wyłącznego vs. łącznego; włącznie z chorobą „wyłącznie mózgową”)
     • Aktywność choroby pozaczaszkowej (stabilna, postępująca, wyłącznie mózgowa, nieznana)

4. Charakterystyka guzów wewnątrzczaszkowych

   • Liczba BM w momencie rozpoznania (mediana z zakresem; skategoryzowana jako pojedyncza vs. ≥ 2)
   • Lokalizacja względem namiotu móżdżku (nadnamiotowa, podnamiotowa, obie)
   • Dla pojedynczego BM: specyficzna lokalizacja (płat czołowy, skroniowy, ciemieniowy, potyliczny; móżdżek; lewa/prawa półkula; nieznana)
   • Całkowita objętość guza wewnątrzczaszkowego (CITV) (cm³, mediana z zakresem; skategoryzowana w klinicznie istotne grupy objętościowe)
   • Największa objętość guza wewnątrzczaszkowego (LITV) (cm³, mediana z zakresem; skategoryzowana w klinicznie istotne grupy objętościowe)
   • Maksymalna średnica największego guza wewnątrzczaszkowego (cm, mediana z zakresem; skategoryzowana w klinicznie istotne grupy średnicowe)
   • Cechy radiologiczne (obecne/nieobecne/nieznane): Obrzęk okołoogniskowy, Efekt masy, Zespół przemieszczenia, Kompresja komór (boczna, III, IV), Kompresja pnia mózgu, Krwotok śródtkankowy, Martwica śródtkankowa, Choroba opon miękkich (LMD), Wodogłowie zastawkowe, Niszczenie kości, Przepuklina migdałków móżdżku

5. Obraz kliniczny

   • Czas rozpoznania BM:

     - Synchroniczne (w ciągu 60 dni od rozpoznania guza pierwotnego lub jako wstępna prezentacja)

     • Metachroniczne (> 60 dni po rozpoznaniu guza pierwotnego)
     • Nieznany
   • Objawy neurologiczne w momencie rozpoznania BM (objawowe, bezobjawowe, nieznane)
   • Obecność deficytu neurologicznego w momencie rozpoznania BM (tak/nie/nieznana)
   • Zespoły neurologiczne w momencie rozpoznania BM (objawy mózgowe ogólne (ból głowy, nudności, wymioty, zawroty głowy), afatyczne, dyzartryczne, piramidowe, czuciowe, pozapiramidowe, móżdżkowo/przedsionkowo-ataktyczne, opuszkowe, rzekomoopuszkowe, napadowe, poznawcze, pniowe, wzrokowe, oponowe, zastawkowe, behawioralne, nieznane)
   • Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w momencie rozpoznania BM (0-1, 2-3, nieznany)

6. Profil molekularny (jeśli dostępny)

   • Guza pierwotnego:

     - Status HER2 (dodatni/ujemny/nieznany)

     • Wynik CPS (PD-L1 Combined Positive Score)
     • Status MSI (Niestabilność mikrosatelitarna (MSI)/Stabilność mikrosatelitarna (MSS)/nieznany)
     • Status CLDN18.2 (dodatni/ujemny/nieznany)

   • Przerzutów do mózgu:

     • Status HER2 (dodatni/ujemny/nieznany)
     • Wynik CPS (PD-L1 Combined Positive Score)
     • Status MSI (MSI-H/MSS/nieznany)
     • Status CLDN18.2 (dodatni/ujemny/nieznany)

7. Dane związane z leczeniem

   • Leczenie systemowe przed pierwszym leczeniem miejscowym (tak/nie)
   • Liczba linii leczenia systemowego przed rozpoznaniem BM (liczba; skategoryzowana jako 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, nieznana)
   • Leczenie systemowe po pierwszym leczeniu miejscowym (tak/nie)
   • Liczba linii leczenia systemowego po pierwszym leczeniu miejscowym (liczba)
   • Liczba leczeń miejscowych na pacjenta (mediana z zakresem)

   • Dla radioterapii:

     - Urządzenie do radioterapii (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, liniak niesterotaktyczny, inne)

     - Biologicznie skuteczna dawka (BED) (Gy, mediana z zakresem)

     • Dawka ekwiwalentna (EQD2) (Gy, mediana z zakresem)

8. Dane instytucjonalne i okresowe

   • Typ instytucji (ośrodek federalny, ośrodek referencyjny, ośrodek regionalny)

   • Okres leczenia (według roku rozpoznania pierwotnego raka):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Punkty końcowe pierwszorzędowe:

1. Całkowite przeżycie (OS): Zdefiniowane jako czas od daty rozpoznania przerzutu do mózgu (BM) do daty zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub ostatniej obserwacji (ocenzurowane).

2. Czas do progresji wewnątrzczaszkowej (TTIP): Zdefiniowany jako czas od daty wstępnego rozpoznania raka żołądka i przełyku do daty pierwszego wykrycia BM. Na podstawie tego interwału pacjenci zostaną skategoryzowani na dwie grupy:

   - Synchroniczne BM: BM zdiagnozowane przed lub w ciągu 2 miesięcy (≤ 60 dni) od rozpoznania guza pierwotnego.

   - Metachroniczne BM: BM zdiagnozowane ponad 2 miesiące (> 60 dni) po rozpoznaniu guza pierwotnego.

3. Przeżycie wolne od progresji ośrodkowego układu nerwowego (CNS-PFS): Zdefiniowane jako czas od daty pierwszego leczenia miejscowego BM do daty kolejnej progresji wewnątrzczaszkowej lub ostatniej obserwacji instrumentalnej (ocenzurowanej). Kolejna progresja wewnątrzczaszkowa obejmuje:

   • Kontynuowany wzrost leczonej zmiany (≤ 6 miesięcy od tego);
   • Miejscowy nawrót leczonej zmiany (> 6 miesięcy od tego);
   • Rozwój nowych odległych zmian wewnątrzczaszkowych.

Punkty końcowe drugorzędowe:

1. Całkowite przeżycie od wstępnego rozpoznania: Czas od wstępnego rozpoznania raka żołądka i przełyku do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub ostatniej obserwacji.
2. Przeżycie swoiste dla nowotworu (analiza ryzyka konkurencyjnego): Czas od rozpoznania BM do zgonu z powodu progresji nowotworu (wewnątrzczaszkowej i/lub pozaczaszkowej), uwzględniając zgon z innych przyczyn jako zdarzenie konkurencyjne.
3. Skumulowana częstość zgonu z powodu progresji wewnątrzczaszkowej: Zgon bezpośrednio przypisywalny powikłaniom neurologicznym wynikającym z postępującej choroby wewnątrzczaszkowej, analizowany przy użyciu metodologii ryzyka konkurencyjnego z zgonem z innych przyczyn jako zdarzeniami konkurencyjnymi.
4. Skumulowana częstość zgonu z powodu progresji pozaczaszkowej: Zgon przypisywalny postępowi choroby systemowej przy kontrolowanej chorobie wewnątrzczaszkowej, analizowany przy użyciu metodologii ryzyka konkurencyjnego.
5. Skumulowana częstość zgonu z innych przyczyn: Zgon z przyczyn niezwiązanych z progresją nowotworu, analizowany przy użyciu metodologii ryzyka konkurencyjnego.
6. Skumulowana częstość powtórnych interwencji miejscowych: Skumulowany odsetek pacjentów poddawanych jakiejkolwiek dodatkowej terapii miejscowej (neurochirurgii lub radioterapii) z powodu progresji choroby wewnątrzczaszkowej po wstępnej terapii miejscowej. Ten punkt końcowy odzwierciedla całkowite obciążenie powtarzanymi procedurami wymaganymi dla nawracających lub nowych zmian wewnątrzczaszkowych podczas obserwacji. Zgon bez powtórnej interwencji jest traktowany jako zdarzenie konkurencyjne w analizie.

Analiza statystyczna. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu IBM SPSS Statistics (wersja 29.0) i STATA (wersja 17.0, StataCorp LLC). Dwustronna wartość p < 0,05 będzie uznawana za statystycznie istotną.

• Statystyki opisowe. Zmienne kategoryczne będą prezentowane jako częstotliwości bezwzględne (n) i względne (%). Zmienne ciągłe będą oceniane pod kątem normalności. Zmienne o rozkładzie normalnym będą prezentowane jako średnia z odchyleniem standardowym (SD); zmienne o rozkładzie innym niż normalny będą prezentowane jako mediana z zakresem międzykwartylowym (IQR) lub pełnym zakresem. Częstotliwość brakujących danych będzie raportowana dla każdej zmiennej. W miarę możliwości, wielokrotne imputacje przy użyciu równań łańcuchowych (MICE) będą rozważane w celu rozwiązania problemu brakujących danych i zminimalizowania błędu.
• Analiza przeżycia. Krzywe przeżycia będą szacowane metodą Kaplana-Meiera. Mediana czasu przeżycia z 95% przedziałem ufności (CI) będzie raportowana. Porównanie krzywych przeżycia między grupami będzie przeprowadzone przy użyciu testu log-rank i, w miarę możliwości, testu Breslowa-Wilcoxona.

Do analiz zgonów specyficznych dla przyczyny zostanie zastosowana metodologia ryzyka konkurencyjnego w celu oszacowania skumulowanej częstości zgonu z powodu progresji wewnątrzczaszkowej, pozaczaszkowej i innych przyczyn, z zgonem z przyczyn konkurencyjnych traktowanym jako zdarzenie konkurencyjne.

- Analiza jednowymiarowa i wielowymiarowa. Analiza jednowymiarowa zostanie przeprowadzona w celu zidentyfikowania potencjalnych czynników prognostycznych związanych z wynikami przeżycia. Dla zmiennych kategorycznych zostanie użyty test log-rank. Dla zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzona jednowymiarowa regresja proporcjonalnego hazardu Coxa.

Zmienne z p < 0,10 w analizie jednowymiarowej, a także klinicznie istotne czynniki niezależnie od istotności, zostaną wprowadzone do wielowymiarowych modeli regresji proporcjonalnego hazardu Coxa w celu zidentyfikowania niezależnych czynników prognostycznych. Założenie proporcjonalnego hazardu zostanie przetestowane. Wyniki zostaną przedstawione jako współczynniki hazardu (HR) z 95% CI.

- Zaplanowane wcześniej analizy podgrup zostaną przeprowadzone na podstawie kluczowych zmiennych, takich jak metoda leczenia miejscowego, profil molekularny, lokalizacja guza pierwotnego, czas wystąpienia przerzutów do mózgu (synchroniczne vs. metachroniczne) oraz obecność choroby pozaczaszkowej.

Analizy specyficzne:

• Analiza kinetyki wzrostu. U pacjentów z dostępnymi obrazami seryjnymi zostanie obliczona szybkość wzrostu objętościowego (VGR, cm³/dzień) i czas podwojenia objętości (VDT, dni). Parametry te będą korelowane ze zmiennymi klinicznymi, molekularnymi i dotyczącymi wyników.
• Analiza radionekrozy. U pacjentów otrzymujących radioterapię zostanie oceniona skumulowana częstość i czas do radionekrozy (TTRN) oraz skorelowane z metodą leczenia, dawką, objętością i profilem molekularnym.
• Trendy czasowe. Wyniki i wzorce leczenia będą porównywane w trzech okresach czasu (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) w celu oceny zmian w praktyce i przeżycia w czasie.
• Analiza instytucjonalna. Wyniki będą porównywane między typami instytucji (ośrodki federalne, referencyjne, regionalne) w celu zbadania potencjalnych różnic w opiece.
• Walidacja indeksu GPA. Dokładność prognostyczna ustalonego indeksu GI-GPA (Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment) zostanie oceniona w tej kohorcie i porównana z wszelkimi nowymi modelami prognostycznymi opracowanymi na podstawie tych danych.

Postępowanie z brakującymi danymi. Odsetek brakujących danych będzie raportowany dla wszystkich zmiennych. Wzorce braków będą badane. W miarę możliwości i przy założeniu, że dane są brakujące losowo, zostanie przeprowadzona wielokrotna imputacja przy użyciu równań łańcuchowych (MICE) w celu imputacji brakujących wartości dla kluczowych zmiennych w modelach wielowymiarowych.

Wyniki tego wielkoskalowego, międzynarodowego badania mają na celu dostarczenie dowodów wysokiej jakości do kierowania podejmowaniem decyzji klinicznych i utorowanie drogi dla spersonalizowanych podejść terapeutycznych dla tej rzadkiej, ale wymagającej populacji pacjentów.