Estrategias de Tratamiento Local para Metástasis Cerebrales de Cáncer Gástrico y Esofágico (GASTROBRAIN)

Las metástasis cerebrales (MC) derivadas del cáncer gástrico (CG) y del cáncer de esófago (CE) representan una complicación rara pero devastadora de las neoplasias malignas del tracto gastrointestinal superior. Estimaciones históricas sitúan la incidencia de MC en esta población muy por debajo del 1%, con algunas de las primeras series grandes reportando cifras tan bajas como 0,16% a 0,7%. Sin embargo, esta rareza oculta la importancia clínica del problema. A pesar de los avances en la terapia sistémica, el pronóstico para estos pacientes ha permanecido obstinadamente pobre, con una mediana de supervivencia global que aún se mide en meses.

La escasez de datos resultante directamente de esta baja incidencia ha creado una brecha crítica de conocimiento. La base de evidencia actual está fragmentada, consistiendo predominantemente en pequeñas series de casos unicéntricas. Estos estudios están inherentemente limitados por el sesgo de selección y carecen del poder estadístico para extraer conclusiones definitivas sobre la secuenciación óptima y la eficacia comparativa de varias modalidades de tratamiento local.

Esta falta de evidencia de alto nivel tiene consecuencias clínicas directas. Las decisiones de tratamiento para pacientes con MC de CG y CE se extrapolan frecuentemente a partir de datos sobre otros tumores sólidos, como cáncer de pulmón o de mama, o se basan en la preferencia institucional y la experiencia del médico. Esta incertidumbre subraya una profunda necesidad clínica no satisfecha de datos del mundo real a gran escala.

Investigadores de un consorcio internacional multi-institucional de centros oncológicos han iniciado, por lo tanto, un esfuerzo colaborativo para crear el conjunto de datos más grande y completo hasta la fecha de pacientes con metástasis cerebrales de cáncer gástrico y de esófago. Agrupando datos clínicos, patológicos, moleculares y relacionados con el tratamiento de pacientes diagnosticados en el último cuarto de siglo (2000-2025), este conjunto de datos permitirá un análisis robusto de los patrones modernos de tratamiento local, los resultados oncológicos a largo plazo y los factores pronósticos, buscando en última instancia proporcionar información basada en evidencia para guiar la toma de decisiones clínicas para esta rara y desafiante población de pacientes.

El objetivo principal de este estudio es evaluar, en una gran cohorte del mundo real multi-institucional, la eficacia de las siguientes modalidades de tratamiento local para las metástasis cerebrales de cáncer gástrico y de esófago:

1. Resección neuroquirúrgica (RNQ):

   • Resección en bloque (RB)
   • Resección total fragmentada (RTF)
   • Resección subtotal (RST) o resección parcial fragmentada (RPF)
   • Extensión de la resección desconocida

2. Radioterapia (RT):

   • Radiocirugía estereotáctica (RCE)
   • Radiocirugía estereotáctica escalonada (RCEe)
   • Radioterapia estereotáctica (hipofraccionada) (RTE)
   • Radioterapia holocraneal (RTH)

3. Modalidades de tratamiento local combinadas:

   • RNQ con RTH postoperatoria
   • RNQ con RTE/RCE postoperatoria
   • RCE preoperatoria seguida de RNQ
   • Radioterapia combinada (RCE y RTH, RTE y RTH, RCE y RTE)
4. Sin tratamiento local

Los datos que se recopilarán para cada paciente incluirán:

1. Datos demográficos y características basales

   • Sexo (masculino/femenino)
   • Edad al diagnóstico del cáncer primario (años, mediana con rango)
   • Edad al diagnóstico de metástasis cerebrales (MC) (años, mediana con rango)

2. Características del tumor primario

   • Clasificación TNM (8ª edición: categorías T, N, M con subcategorías, incluyendo X cuando se desconoce)
   • Estadio de la enfermedad en el diagnóstico inicial (I-II, III, IV, desconocido)
   • Antecedentes de resección del tumor primario (sí/no/desconocido)
   • Localización del tumor primario (Esófago, Unión Gastroesofágica (UGE), Estómago)
   • Histología (adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas esofágico, desconocido)

   • Grado:

     • Alto grado (pobremente diferenciado / G3)
     • Bajo grado (bien a moderadamente diferenciado / G1-G2)
     • Desconocido
   • Clasificación de Lauren (aplicable al adenocarcinoma gástrico): intestinal, difuso, mixto, no clasificado, desconocido

3. Carga de enfermedad extracraneal:

   • En el diagnóstico inicial de cáncer:

     • Número de sitios de órganos extracraneales afectados (1, 2, ≥ 3, desconocido)
     • Localización de las metástasis extracraneales (hígado, pulmón, peritoneo, hueso, glándulas suprarrenales, tejidos blandos, ganglios linfáticos distantes, otro; con especificación de afectación exclusiva vs. combinada)

   • En el momento del diagnóstico de MC:

     • Presencia de metástasis extracraneales (sí/no/desconocido)
     • Número de sitios de órganos extracraneales afectados (1, 2, ≥ 3, desconocido)
     • Localización de las metástasis extracraneales (hígado, pulmón, peritoneo, hueso, glándulas suprarrenales, tejidos blandos, ganglios linfáticos distantes, otro; con especificación de afectación exclusiva vs. combinada; incluyendo enfermedad "exclusivamente cerebral")
     • Actividad de la enfermedad extracraneal (estable, progresando, exclusivamente cerebral, desconocida)

4. Características del tumor intracraneal

   • Número de MC al diagnóstico (mediana con rango; categorizado como solitaria vs. ≥ 2)
   • Localización relativa a la tienda (supratentorial, infratentorial, ambas)
   • Para MC solitaria: localización específica (lóbulo frontal, temporal, parietal, occipital; cerebelo; hemisferio izquierdo/derecho; desconocida)
   • Volumen tumoral intracraneal acumulado (VTIA) (cm³, mediana con rango; categorizado en grupos de volumen clínicamente relevantes)
   • Volumen tumoral intracraneal más grande (VTIMG) (cm³, mediana con rango; categorizado en grupos de volumen clínicamente relevantes)
   • Diámetro máximo del tumor intracraneal más grande (cm, mediana con rango; categorizado en grupos de diámetro clínicamente relevantes)
   • Características radiológicas (presente/ausente/desconocido): Edema perifocal, Efecto de masa, Síndrome de desplazamiento, Compresión ventricular (lateral, III, IV), Compresión del tronco encefálico, Hemorragia intratumoral, Necrosis intratumoral, Enfermedad leptomeníngea (ELM), Hidrocefalia obstructiva, Destrucción ósea, Herniación de las amígdalas cerebelosas

5. Presentación clínica

   • Momento del diagnóstico de MC:

     - Sincrónico (dentro de los 60 días posteriores al diagnóstico del tumor primario o como presentación inicial)

     • Metacrónico (> 60 días después del diagnóstico del tumor primario)
     • Desconocido
   • Síntomas neurológicos al diagnóstico de MC (sintomático, asintomático, desconocido)
   • Presencia de déficit neurológico al diagnóstico de MC (sí/no/desconocido)
   • Síndromes neurológicos al diagnóstico de MC (síntomas cerebrales globales (cefalea, náuseas, vómitos, mareo), afásico, disártrico, piramidal, sensorial, extrapiramidal, cerebeloso/vestíbulo-ataxico, bulbar, pseudobulbar, paroxístico, cognitivo, troncoencefálico, visual, meníngeo, obstructivo, conductual, desconocido)
   • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al diagnóstico de MC (0-1, 2-3, desconocido)

6. Perfil molecular (donde esté disponible)

   • Tumor primario:

     - Estado HER2 (positivo/negativo/desconocido)

     • Puntuación CPS (Puntuación Combinada de Positividad de PD-L1)
     • Estado MSI (Inestabilidad de Microsatélites (MSI)/Microsatélites Estables (MSS)/desconocido)
     • Estado CLDN18.2 (positivo/negativo/desconocido)

   • Metástasis cerebrales:

     • Estado HER2 (positivo/negativo/desconocido)
     • Puntuación CPS (Puntuación Combinada de Positividad de PD-L1)
     • Estado MSI (MSI-H/MSS/desconocido)
     • Estado CLDN18.2 (positivo/negativo/desconocido)

7. Datos relacionados con el tratamiento

   • Terapia sistémica previa al primer tratamiento local (sí/no)
   • Líneas de terapia sistémica previas al diagnóstico de MC (número; categorizado como 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, desconocido)
   • Terapia sistémica después del primer tratamiento local (sí/no)
   • Líneas de terapia sistémica después del primer tratamiento local (número)
   • Número de tratamientos locales por paciente (mediana con rango)

   • Para radioterapia:

     - Dispositivo de terapia de radiación (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, acelerador lineal no estereotáxico, otro)

     - Dosis biológicamente efectiva (DBE) (Gy, mediana con rango)

     • Dosis equivalente (DEQ2) (Gy, mediana con rango)

8. Datos institucionales y de período

   • Tipo de institución (centro federal, centro de referencia, centro regional)

   • Período de tratamiento (por año de diagnóstico del cáncer primario):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Puntos finales primarios:

1. Supervivencia global (SG): Definida como el tiempo desde la fecha del diagnóstico de metástasis cerebral (MC) hasta la fecha de muerte por cualquier causa o última seguimiento (censurado).

2. Tiempo hasta la progresión intracraneal (TTPI): Definido como el tiempo desde la fecha del diagnóstico inicial de cáncer gástrico y de esófago hasta la fecha de la primera detección de MC. Basándose en este intervalo, los pacientes se categorizarán en dos grupos:

   - MC sincrónicas: MC diagnosticadas antes o dentro de los 2 meses (≤ 60 días) posteriores al diagnóstico del tumor primario.

   - MC metacrónicas: MC diagnosticadas más de 2 meses (> 60 días) después del diagnóstico del tumor primario.

3. Supervivencia libre de progresión del sistema nervioso central (SLP-SNC): Definida como el tiempo desde la fecha del primer tratamiento local para MC hasta la fecha de la progresión intracraneal posterior o último seguimiento instrumental (censurado). La progresión intracraneal posterior incluye:

   • Crecimiento continuo de la lesión tratada (≤ 6 meses a partir de entonces);
   • Recurrencia local de la lesión tratada (> 6 meses a partir de entonces);
   • Desarrollo de nuevas lesiones intracraneales distantes.

Puntos finales secundarios:

1. Supervivencia global desde el diagnóstico inicial: Tiempo desde el diagnóstico inicial de cáncer gástrico y de esófago hasta la muerte por cualquier causa o último seguimiento.
2. Supervivencia específica por cáncer (Análisis de riesgos competitivos): Tiempo desde el diagnóstico de MC hasta la muerte por progresión del cáncer (intracraneal y/o extracraneal), considerando la muerte por otras causas como un evento competitivo.
3. Incidencia acumulada de muerte por progresión intracraneal: Muerte directamente atribuible a complicaciones neurológicas resultantes de enfermedad intracraneal progresiva, analizada utilizando metodología de riesgos competitivos con la muerte por otras causas como eventos competitivos.
4. Incidencia acumulada de muerte por progresión extracraneal: Muerte atribuible a progresión de enfermedad sistémica en presencia de enfermedad intracraneal controlada, analizada utilizando metodología de riesgos competitivos.
5. Incidencia acumulada de muerte por otras causas: Muerte por causas no relacionadas con la progresión del cáncer, analizada utilizando metodología de riesgos competitivos.
6. Incidencia acumulada de intervenciones locales repetidas: La proporción acumulada de pacientes que se someten a cualquier tratamiento local adicional (neurocirugía o radioterapia) para la progresión de la enfermedad intracraneal después de la terapia local inicial. Este punto final captura la carga total de procedimientos repetidos requeridos para lesiones intracraneales recurrentes o nuevas durante el seguimiento. La muerte sin una intervención repetida se trata como un evento competitivo en el análisis.

Análisis estadístico. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando IBM SPSS Statistics (versión 29.0) y STATA (versión 17.0, StataCorp LLC). Un valor p bilateral < 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

• Estadística descriptiva. Las variables categóricas se presentarán como frecuencias absolutas (n) y frecuencias relativas (%). Las variables continuas se evaluarán para normalidad. Las variables distribuidas normalmente se presentarán como media con desviación estándar (DE); las variables no distribuidas normalmente se presentarán como mediana con rango intercuartílico (RIQ) o rango completo. Se reportará la frecuencia de datos faltantes para cada variable. Cuando sea apropiado, se considerará la imputación múltiple utilizando ecuaciones encadenadas (MICE) para abordar los datos faltantes y minimizar el sesgo.
• Análisis de supervivencia. Las curvas de supervivencia se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. Se reportarán las medianas de tiempo de supervivencia con intervalos de confianza del 95% (IC). La comparación de curvas de supervivencia entre grupos se realizará utilizando la prueba de log-rank y, cuando sea apropiado, la prueba de Breslow-Wilcoxon.

Para los análisis de muerte por causa específica, se empleará metodología de riesgos competitivos para estimar la incidencia acumulada de muerte por progresión intracraneal, progresión extracraneal y otras causas, tratando la muerte por causas competitivas como un evento competitivo.

- Análisis univariable y multivariable. Se realizará un análisis univariable para identificar posibles factores pronósticos asociados con los resultados de supervivencia. Para variables categóricas, se utilizará la prueba de log-rank. Para variables continuas, se realizará regresión de riesgos proporcionales de Cox univariable.

Las variables con p < 0,10 en el análisis univariable, así como factores clínicamente relevantes independientemente de su significancia, se incluirán en modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable para identificar factores pronósticos independientes. Se probará el supuesto de riesgos proporcionales. Los resultados se presentarán como razones de riesgo (RR) con IC del 95%.

- Se realizarán análisis preplanificados de subgrupos basados en variables clave como la modalidad de tratamiento local, el perfil molecular, la localización del tumor primario, el momento de las metástasis cerebrales (sincrónicas vs. metacrónicas) y la presencia de enfermedad extracraneal.

Análisis específicos:

• Análisis de la cinética de crecimiento. En pacientes con imágenes seriadas disponibles, se calcularán la tasa de crecimiento volumétrico (TCV, cm³/día) y el tiempo de duplicación del volumen (TDV, días). Estos parámetros se correlacionarán con variables clínicas, moleculares y de resultado.
• Análisis de radionecrosis. En pacientes que reciben radioterapia, se evaluarán la incidencia acumulada y el tiempo hasta la radionecrosis (TTRN) y se correlacionarán con la modalidad de tratamiento, la dosis, el volumen y el perfil molecular.
• Tendencias temporales. Los resultados y patrones de tratamiento se compararán a lo largo de tres períodos de tiempo (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) para evaluar los cambios en la práctica y la supervivencia a lo largo del tiempo.
• Análisis institucional. Los resultados se compararán entre tipos de instituciones (centros federales, de referencia, regionales) para explorar posibles disparidades en la atención.
• Validación del índice GPA. Se evaluará la precisión pronóstica del índice GI-GPA establecido (Evaluación de Pronóstico Graduado Gastrointestinal) en esta cohorte y se comparará con cualquier modelo pronóstico novedoso desarrollado a partir de estos datos.

Manejo de datos faltantes. Se reportará la proporción de datos faltantes para todas las variables. Se explorarán los patrones de falta de datos. Cuando sea apropiado y asumiendo que los datos faltan al azar, se realizará imputación múltiple utilizando ecuaciones encadenadas (MICE) para imputar valores faltantes para variables clave en modelos multivariables.

Los resultados de este estudio internacional a gran escala tienen como objetivo proporcionar evidencia de alto nivel para guiar la toma de decisiones clínicas y allanar el camino para enfoques de tratamiento personalizados para esta rara pero desafiante población de pacientes.