Paikalliset hoitostrategiat vatsa- ja ruokatorven syövän aivometastaaseille (GASTROBRAIN)

Mahasyöpän (GC) ja ruokatorvensyövän (EC) aiheuttamat aivometastaasit (BM) edustavat harvinaista mutta tuhoisaa yläruoansulatuskanavan maligniteettien komplikaatiota. Historiallisten arvioiden mukaan BM:n esiintyvyys tässä populaatiossa on selvästi alle 1 %, joissakin varhaisimmissa suurissa sarjoissa raportoitujen lukujen ollessa jopa 0,16 %:sta 0,7 %:iin. Tämä harvinaisuus kuitenkin peittää ongelman kliinisen merkityksen. Huolimatta systemaattisen terapian edistymisestä, näiden potilaiden ennuste on pysynyt sinnikkäästi heikkona, mediaani kokonaiseloonjääminen mitattuna edelleen kuukausina.

Vähäisen esiintyvyyden suoranaisesti aiheuttama tiedonpuute on luonut kriittisen tietoaukon. Nykyinen näyttöpohja on hajanainen, koostuen pääasiassa pienistä, yksittäiskeskuksen tapaussarjoista. Nämä tutkimukset ovat luonteeltaan rajallisia valintavääristymän vuoksi ja niiltä puuttuu tilastollinen teho vetääksesi lopullisia johtopäätöksiä eri paikallisten hoitomuotojen optimaalisesta järjestyksestä ja vertailevasta tehokkuudesta.

Tämä korkean tason näytön puute johtaa suoraan kliinisiin seurauksiin. Potilaiden, joilla on GC:n ja EC:n BM, hoitopäätöksiä usein ekstrapoloidaan muiden kiinteiden kasvainten, kuten keuhko- tai rintasyövän, tiedoista tai ne perustuvat institutionaaliseen mieltymykseen ja lääkärin kokemukseen. Tämä epävarmuus korostaa suurta, tyydyttämätöntä kliinistä tarvetta laajamittaiselle, reaaliaikaiselle tiedolle.

Tutkijat monikansallisesta kansainvälisestä syöpäkeskusten konsortiosta ovat siksi aloittaneet yhteistyöhankkeen luodakseen suurimman ja kattavimman tähän mennessä kuvatun mahasyöpä- ja ruokatorvensyöpäaivometastaasipotilaiden tietoaineiston. Yhdistämällä kliinisiä, patologisia, molekulaarisia ja hoitoon liittyviä tietoja viimeisen neljännesvuosisadan (2000–2025) aikana diagnosoiduista potilaista, tämä tietoaineisto mahdollistaa nykyaikaisten paikallisten hoitokäytäntöjen, pitkän aikavälin onkologisten lopputulosten ja ennusteellisten tekijöiden vankan analyysin – lopulta pyrkien tarjoamaan näyttöön perustuvia oivalluksia ohjaamaan kliinistä päätöksentekoa tälle harvinaiselle ja haastavalle potilasryhmälle.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida suuressa monikansallisessa reaaliaikaisessa kohortissa seuraavien paikallisten hoitomuotojen tehokkuutta mahasyöpä- ja ruokatorvensyöpäaivometastaaseissa:

1. Neurokirurginen resektio (NRS):

   • En-bloc resektio (EBR)
   • Kokonainen palasittainen resektio (TPR)
   • Osittainen (SPR) tai osittainen palasittainen resektio (PPR)
   • Resektion laajuus tuntematon

2. Sädehoito (RT):

   • Stereotaktinen radiosiru (SRS)
   • Vaiheittainen stereotaktinen radiosiru (stSRS)
   • Stereotaktinen sädehoito (hypofraktioitu) (SRT)
   • Koko aivojen sädehoito (WBRT)

3. Yhdistetyt paikalliset hoitomuodot:

   • NRS postoperatiivisella WBRT:llä
   • NRS postoperatiivisella SRT/SRS:llä
   • Preoperatiivinen SRS, jota seuraa NRS
   • Yhdistelmäsädehoito (SRS ja WBRT, SRT ja WBRT, SRS ja SRT)
4. Ei paikallista hoitoa

Kustakin potilaasta kerättävät tiedot sisältävät:

1. Demografia ja perusominaisuudet

   • Sukupuoli (mies/nainen)
   • Ikä primaarisyöpädiagnoosissa (vuotta, mediaani alueella)
   • Ikä aivometastaasidiagnoosissa (BM) (vuotta, mediaani alueella)

2. Primäärikasvaimen ominaisuudet

   • TNM-luokitus (8. painos: T, N, M -kategoriat alakategorioineen, mukaan lukien X kun tuntematon)
   • Sairauden vaihe alkuperäisessä diagnoosissa (I-II, III, IV, tuntematon)
   • Primäärikasvaimen resektion historia (kyllä/ei/tuntematon)
   • Primäärikasvaimen sijainti (Ruokatorvi, Ruokatorven ja mahalaukun liittymä (GEJ), Mahalaukku)
   • Histologia (mahasyöpäadenokarsinooma, ruokatorvisyöpäadenokarsinooma, ruokatorven levyepiteelikarsinooma, tuntematon)

   • Grade:

     • Korkea-asteinen (huonosti erilaistunut / G3)
     • Matala-asteinen (hyvin kohtalaisesti erilaistunut / G1-G2)
     • Tuntematon
   • Lauren-luokitus (sovelletaan mahasyöpäadenokarsinoomaan): intestinaalinen, diffuusi, sekoittunut, luokittelematon, tuntematon

3. Kallon ulkopuolisen taudin kuormitus:

   • Alkuperäisessä syöpädiagnoosissa:

     • Kallon ulkopuolisten elinten osastojen lukumäärä (1, 2, ≥ 3, tuntematon)
     • Kallon ulkopuolisten metastaasien sijainti (maksa, keuhkot, peritoneumi, luut, lisämunuaiset, pehmytkudokset, kaukaiset imusolmukkeet, muu; määrittely yksinomaiseen vs. yhdistettyyn osallisuuteen)

   • BM-diagnoosin aikaan:

     • Kallon ulkopuolisten metastaasien läsnäolo (kyllä/ei/tuntematon)
     • Kallon ulkopuolisten elinten osastojen lukumäärä (1, 2, ≥ 3, tuntematon)
     • Kallon ulkopuolisten metastaasien sijainti (maksa, keuhkot, peritoneumi, luut, lisämunuaiset, pehmytkudokset, kaukaiset imusolmukkeet, muu; määrittely yksinomaiseen vs. yhdistettyyn osallisuuteen; mukaan lukien "aivoihin rajoittuva" sairaus)
     • Kallon ulkopuolisen taudin aktiivisuus (vakaa, etenevä, aivoihin rajoittuva, tuntematon)

4. Kallon sisäiset kasvainominaisuudet

   • BM:ien lukumäärä diagnoosissa (mediaani alueella; luokiteltu yksittäiseksi vs. ≥ 2)
   • Sijainti suhteessa tentoriumiin (supratentoriaalinen, infratentoriaalinen, molemmat)
   • Yksittäiselle BM:lle: tarkka paikallistaminen (otsalohko, ohimolohko, päälaenlohko, takaraivolohko; pikkuaivot; vasen/oikea pallonpuolisko; tuntematon)
   • Kumulatiivinen kallon sisäinen kasvaintilavuus (CITV) (cm³, mediaani alueella; luokiteltu kliinisesti merkittäviin tilavuusryhmiin)
   • Suurin kallon sisäinen kasvaintilavuus (LITV) (cm³, mediaani alueella; luokiteltu kliinisesti merkittäviin tilavuusryhmiin)
   • Suurimman kallon sisäisen kasvaimen maksimihalkaisija (cm, mediaani alueella; luokiteltu kliinisesti merkittäviin halkaisijaryhmiin)
   • Radiologiset piirteet (läsnä/poissa/tuntematon): Perifokaali edema, Massavaikutus, Dislokaatio-oireyhtymä, Ventrikkikompressio (lateraalinen, III, IV), Aivorungon kompressio, Kasvaimen sisäinen verenvuoto, Kasvaimen sisäinen nekroosi, Leptomeningeaalinen tauti (LMD), Oklusiivinen hydrokefalus, Luun tuho, Pikkuaivojen tonsillien hernioituminen

5. Kliininen esiintyminen

   • BM-diagnoosin ajoitus:

     - Synkroninen (primaarisyöpädiagnoosin 60 päivän sisällä tai alkuperäisenä esiintymisenä)

     • Metakroninen (> 60 päivää primaarisyöpädiagnoosin jälkeen)
     • Tuntematon
   • Neurologiset oireet BM-diagnoosissa (oireellinen, oireeton, tuntematon)
   • Neurologisen vian läsnäolo BM-diagnoosissa (kyllä/ei/tuntematon)
   • Neurologiset oireyhtymät BM-diagnoosissa (yleiset aivo-oireet (päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, huimaus), afaattiset, dysartriset, pyramidaaliset, sensoriset, ekstrapramidaaliset, pikkuaivo-/vestibulo-ataaktiset, bulbaariset, pseudobulbaariset, paroksysmaaliset, kognitiiviset, aivorunko-, visuaaliset, meningeaaliset, oklusiiviset, käyttäytymiseen liittyvät, tuntematon)
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila BM-diagnoosissa (0-1, 2-3, tuntematon)

6. Molekulaarinen profiili (saatavilla oleva)

   • Primäärikasvain:

     - HER2-status (positiivinen/negatiivinen/tuntematon)

     • CPS-pisteet (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI-status (Microsatellite Instability (MSI)/Microsatellite Stable (MSS)/tuntematon)
     • CLDN18.2-status (positiivinen/negatiivinen/tuntematon)

   • Aivometastaasit:

     • HER2-status (positiivinen/negatiivinen/tuntematon)
     • CPS-pisteet (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI-status (MSI-H/MSS/tuntematon)
     • CLDN18.2-status (positiivinen/negatiivinen/tuntematon)

7. Hoitoon liittyvät tiedot

   • Systemaattinen terapia ennen ensimmäistä paikallista hoitoa (kyllä/ei)
   • Systemaattisen terapian linjoja ennen BM-diagnoosia (lukumäärä; luokiteltu 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, tuntematon)
   • Systemaattinen terapia ensimmäisen paikallisen hoidon jälkeen (kyllä/ei)
   • Systemaattisen terapian linjoja ensimmäisen paikallisen hoidon jälkeen (lukumäärä)
   • Paikallisten hoitojen lukumäärä per potilas (mediaani alueella)

   • Sädehoidolle:

     - Sädehoitolaitteisto (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, ei-stereotaktinen linac, muu)

     - Biologisesti tehokas annos (BED) (Gy, mediaani alueella)

     • Ekvivalentti annos (EQD2) (Gy, mediaani alueella)

8. Institutionaaliset ja ajanjakson tiedot

   • Instituution tyyppi (liittokeskus, viitekeskus, alueellinen keskus)

   • Hoitojakso (primaarisyöpädiagnoosin vuoden mukaan):

     • 2000–2010
     • 2011–2020
     • 2021–2025

Ensisijaiset loppupisteet:

1. Kokonaiseloonjääminen (OS): Määritelty ajaksi aivometastaasidiagnoosin (BM) päivämäärästä kuoleman päivämäärään mistä tahansa syystä tai viimeiseen seurantaan (sensituroitu).

2. Aika kallon sisäiseen etenemiseen (TTIP): Määritelty ajaksi alkuperäisen mahasyöpä- ja ruokatorvensyöpädiagnoosin päivämäärästä ensimmäisen BM:n havaitsemispäivään. Tämän välin perusteella potilaat luokitellaan kahteen ryhmään:

   - Synkroninen BM: BM diagnosoitu joko ennen tai primaarisyöpädiagnoosin 2 kuukauden (≤ 60 päivän) sisällä.

   - Metakroninen BM: BM diagnosoitu yli 2 kuukautta (> 60 päivää) primaarisyöpädiagnoosin jälkeen.

3. Keskeisen hermoston etenemisvapaa eloonjääminen (CNS-PFS): Määritelty ajaksi ensimmäisen BM:n paikallisen hoidon päivämäärästä seuraavan kallon sisäisen etenemisen päivään tai viimeiseen instrumentaaliseen seurantaan (sensituroitu). Seuraava kallon sisäinen eteneminen sisältää:

   • Hoidetun leesion jatkuvan kasvun (≤ 6 kuukautta siitä);
   • Hoidetun leesion paikallisen uusiutumisen (> 6 kuukautta siitä);
   • Uusien kaukaisten kallon sisäisten leesioiden kehittymisen.

Toissijaiset loppupisteet:

1. Kokonaiseloonjääminen alkuperäisestä diagnoosista: Aika alkuperäisestä mahasyöpä- ja ruokatorvensyöpädiagnoosista kuolemaan mistä tahansa syystä tai viimeiseen seurantaan.
2. Syöpäkohtainen eloonjääminen (kilpailevien riskien analyysi): Aika BM-diagnoosista kuolemaan syövän etenemisen (kallon sisäinen ja/tai kallon ulkopuolinen) vuoksi, ottaen huomioon kuolema muista syistä kilpailevana tapahtumana.
3. Kumulatiivinen esiintyvyys kuolemasta kallon sisäisen etenemisen vuoksi: Kuolema, joka johtuu suoraan etenevän kallon sisäisen taudin neurologisista komplikaatioista, analysoitu kilpailevien riskien metodologialla, jossa kuolema muista syistä on kilpailevia tapahtumia.
4. Kumulatiivinen esiintyvyys kuolemasta kallon ulkopuolisen etenemisen vuoksi: Kuolema, joka johtuu systemaattisen taudin etenemisestä kontrolloidun kallon sisäisen taudin läsnä ollessa, analysoitu kilpailevien riskien metodologialla.
5. Kumulatiivinen esiintyvyys kuolemasta muista syistä: Kuolema syihin, jotka eivät liity syövän etenemiseen, analysoitu kilpailevien riskien metodologialla.
6. Kumulatiivinen esiintyvyys toistetuille paikallisille toimenpiteille: Kumulatiivinen osuus potilaista, jotka saavat mitä tahansa lisäpaikallista hoitoa (neurokirurgia tai sädehoito) kallon sisäisen taudin etenemiseen alkuperäisen paikallisen terapian jälkeen. Tämä loppupiste kattaa toistuvien tai uusien kallon sisäisten leesioiden vaatiman toistotoimenpiteiden kokonaiskuorman seurannan aikana. Kuolema ilman toistotoimenpidettä käsitellään kilpailevana tapahtumana analyysissä.

Tilastollinen analyysi. Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen IBM SPSS Statistics (versio 29.0) ja STATA (versio 17.0, StataCorp LLC). Kaksisuuntainen p-arvo < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

• Kuvailevat tilastot. Kategoriset muuttujat esitetään absoluuttisina frekvensseinä (n) ja suhteellisina frekvensseinä (%). Jatkuvat muuttujat arvioidaan normaalijakauman suhteen. Normaalijakautuneet muuttujat esitetään keskiarvona keskihajonnalla (SD); ei-normaalijakautuneet muuttujat esitetään mediaanina kvartiilivälillä (IQR) tai täydellä alueella. Puuttuvien tietojen frekvenssi raportoidaan jokaiselle muuttujalle. Soveltuvissa tapauksissa ketjuyhtälöiden moninkertainen imputaatio (MICE) harkitaan puuttuvien tietojen käsittelyyn ja vääristymän minimoimiseksi.
• Eloonjäämisanalyysi. Eloonjäämiskäyrät estimoidaan Kaplan-Meier -menetelmällä. Mediaanieloonjäämisaikoja 95 %:n luottamusvälillä (CI) raportoidaan. Eloonjäämiskäyrien vertailu ryhmien välillä suoritetaan log-rank -testillä ja soveltuvissa tapauksissa Breslow-Wilcoxon -testillä.

Syykohtaisten kuolemien analyyseissä käytetään kilpailevien riskien metodologiaa estimoimaan kumulatiivinen esiintyvyys kuolemasta kallon sisäisen etenemisen, kallon ulkopuolisen etenemisen ja muiden syiden vuoksi, jossa kuolema kilpailevista syistä käsitellään kilpailevana tapahtumana.

- Yksi- ja monimuuttuja-analyysi. Yksimuuttuja-analyysi suoritetaan tunnistaakseen mahdolliset ennusteelliset tekijät, jotka liittyvät eloonjäämisloputuloksiin. Kategorisille muuttujille käytetään log-rank -testiä. Jatkuville muuttujille suoritetaan yksimuuttuja-Coxin suhteellisten riskien regressio.

Muuttujat, joilla p < 0,10 yksimuuttuja-analyysissä, sekä kliinisesti merkitykselliset tekijät riippumatta merkitsevyydestä, syötetään monimuuttuja-Coxin suhteellisten riskien regressiomalleihin tunnistaakseen itsenäiset ennusteelliset tekijät. Suhteellisten riskien oletus testataan. Tulokset esitetään hazard-suhdeina (HR) 95 %:n CI:llä.

- Ennalta suunnitellut alaryhmäanalyysit suoritetaan keskeisten muuttujien, kuten paikallisen hoitomuodon, molekulaarisen profiilin, primäärikasvaimen sijainnin, aivometastaasien ajoituksen (synkroninen vs. metakroninen) ja kallon ulkopuolisen taudin läsnäolon, perusteella.

Erityiset analyysit:

• Kasvukinetiikan analyysi. Potilailla, joilla on saatavilla peräkkäisiä kuvantamistietoja, lasketaan tilavuuskasvunopeus (VGR, cm³/päivä) ja tilavuuden kaksinkertaistumisaika (VDT, päivää). Näitä parametreja korreloidaan kliinisten, molekulaaristen ja lopputulosmuuttujien kanssa.
• Radionekroosianalyysi. Potilailla, jotka saavat sädehoitoa, arvioidaan kumulatiivinen esiintyvyys ja aika radionekroosiin (TTRN) ja korreloidaan ne hoitomuodon, annoksen, tilavuuden ja molekulaarisen profiilin kanssa.
• Aikajaksolliset trendit. Lopputuloksia ja hoitokäytäntöjä verrataan kolmen ajanjakson (2000–2010, 2011–2020, 2021–2025) yli arvioidakseen käytäntöjen ja eloonjäämisen muutoksia ajan myötä.
• Institutionaalinen analyysi. Lopputuloksia verrataan instituutiotyyppien (liitto-, viite-, alueelliset keskukset) välillä tutkiakseen mahdollisia eroja hoidossa.
• GPA-indeksin validointi. Vakiintuneen GI-GPA (Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment) -indeksin ennusteellinen tarkkuus arvioidaan tässä kohortissa ja verrataan tästä datasta kehitettyihin uusiin ennustemalleihin.

Puuttuvien tietojen käsittely. Puuttuvien tietojen osuus raportoidaan kaikille muuttujille. Puuttuvuuden kaavoja tutkitaan. Soveltuvissa tapauksissa ja olettaen, että tiedot puuttuvat satunnaisesti, suoritetaan ketjuyhtälöiden moninkertainen imputaatio (MICE) imputoidakseen puuttuvat arvot keskeisille muuttujille monimuuttujamalleissa.

Tämän laajan, kansainvälisen tutkimuksen tulokset pyrkivät tarjoamaan korkean tason näyttöä ohjaamaan kliinistä päätöksentekoa ja avaamaan tien personoiduille hoitolähestymistavoille tälle harvinaiselle mutta haastavalle potilasryhmälle.