Lokale behandlingsstrategier for hjernemetastaser fra mave- og spiserørskræft (GASTROBRAIN)

Hjerne metastaser (BM) fra mavekræft (GC) og spiserørskræft (EC) udgør en sjælden, men ødelæggende komplikation ved øvre gastrointestinale maligniteter. Historiske estimater har placeret incidensen af BM i denne population langt under 1%, hvor nogle af de tidligste store serier rapporterede tal så lave som 0,16% til 0,7%. Denne sjældenhed skjuler dog den kliniske betydning af problemet. På trods af fremskridt i systemisk terapi er prognosen for disse patienter forblevet stædigt dårlig, med median overlevelse stadig målt i måneder.

Manglen på data direkte forårsaget af denne lave incidens har skabt et kritisk videnhul. Det nuværende evidensgrundlag er fragmenteret og består hovedsageligt af små, enkeltcenterede kasusserier. Disse studier er iboende begrænset af selektionsbias og mangler den statistiske styrke til at drage definitive konklusioner om den optimale rækkefølge og sammenlignende effektivitet af forskellige lokale behandlingsmodaliteter.

Denne mangel på højniveau-eviden har direkte kliniske konsekvenser. Behandlingsbeslutninger for patienter med BM fra GC og EC er ofte ekstrapoleret fra data om andre solide tumorer, såsom lunge- eller brystkræft, eller er baseret på institutionel præference og lægeerfaring. Denne usikkerhed understreger et dybt uopfyldt klinisk behov for storskala, virkelighedsdata.

Forskere fra et multi-institutionelt internationalt konsortium af kræftcentre har derfor påbegyndt et samarbejde for at skabe det største og mest omfattende datasæt af patienter med mave- og spiserørskræft hjerne metastaser beskrevet til dato. Ved at samle kliniske, patologiske, molekylære og behandlingsrelaterede data fra patienter diagnosticeret over det sidste kvart århundrede (2000-2025), vil dette datasæt muliggøre en robust analyse af moderne lokale behandlingsmønstre, langsigtede onkologiske resultater og prognostiske faktorer – med det endelige formål at levere evidensbaserede indsigter til at guide klinisk beslutningstagning for denne sjældne og udfordrende patientpopulation.

Formålet med dette studie er at evaluere, i en stor multi-institutionel virkelighedskohorte, effektiviteten af følgende lokale behandlingsmodaliteter for mave- og spiserørskræft hjerne metastaser:

1. Neurokirurgisk resektion (NRS):

   • En-bloc resektion (EBR)
   • Total piecemeal resektion (TPR)
   • Subtotal (SPR) eller partial piecemeal resektion (PPR)
   • Resektionsomfang ukendt

2. Strålebehandling (RT):

   • Stereotaktisk radiokirurgi (SRS)
   • Staged stereotaktisk radiokirurgi (stSRS)
   • Stereotaktisk stråleterapi (hypofraktioneret) (SRT)
   • Hjernestraling (WBRT)

3. Kombinerede lokale behandlingsmodaliteter:

   • NRS med postoperativ WBRT
   • NRS med postoperativ SRT/SRS
   • Preoperativ SRS efterfulgt af NRS
   • Kombinationsstrålebehandling (SRS og WBRT, SRT og WBRT, SRS og SRT)
4. Ingen lokal behandling

Data der indsamles for hver patient vil omfatte:

1. Demografi og baselinekarakteristika

   • Køn (mand/kvinde)
   • Alder ved primær kræftdiagnose (år, median med interval)
   • Alder ved hjerne metastaser (BM) diagnose (år, median med interval)

2. Primær tumor karakteristika

   • TNM klassifikation (8. udgave: T, N, M kategorier med underkategorier, inklusive X når ukendt)
   • Sygdomsstadium ved første diagnose (I-II, III, IV, ukendt)
   • Historie for primær tumor resektion (ja/nej/ukendt)
   • Primær tumor lokalisation (Spiserør, Gastroøsofageal overgang (GEJ), Mave)
   • Histologi (maveadenokarcinom, spiserørsadenokarcinom, spiserørssquamøscellekarcinom, ukendt)

   • Grad:

     • Højgradig (dårligt differentieret / G3)
     • Lavgradig (vel til moderat differentieret / G1-G2)
     • Ukendt
   • Lauren klassifikation (anvendelig for maveadenokarcinom): intestinal, diffus, blandet, uklassificeret, ukendt

3. Ekstrakraniel sygdomsbyrde:

   • Ved første kræftdiagnose:

     • Antal ekstrakranielle organsider involveret (1, 2, ≥ 3, ukendt)
     • Lokalisation af ekstrakranielle metastaser (lever, lunge, peritoneum, knogle, binyrer, bløddele, fjerne lymfeknuder, andet; med specifikation af eksklusiv vs. kombineret involvering)

   • Ved tidspunktet for BM diagnose:

     • Tilstedeværelse af ekstrakranielle metastaser (ja/nej/ukendt)
     • Antal ekstrakranielle organsider involveret (1, 2, ≥ 3, ukendt)
     • Lokalisation af ekstrakranielle metastaser (lever, lunge, peritoneum, knogle, binyrer, bløddele, fjerne lymfeknuder, andet; med specifikation af eksklusiv vs. kombineret involvering; inklusive "hjerne-eksklusiv" sygdom)
     • Aktivitet af ekstrakraniel sygdom (stabil, progressiv, hjerne-eksklusiv, ukendt)

4. Intrakranielle tumor karakteristika

   • Antal BM ved diagnose (median med interval; kategoriseret som solitær vs. ≥ 2)
   • Lokalisation i forhold til tentorium (supratentoriel, infratentoriel, begge)
   • For solitær BM: specifik lokalisation (frontal, temporal, parietal, occipital lap; cerebellum; venstre/højre hjernehalvdel; ukendt)
   • Kumulativ intrakraniel tumorvolumen (CITV) (cm³, median med interval; kategoriseret i klinisk relevante volumengrupper)
   • Største intrakranielle tumorvolumen (LITV) (cm³, median med interval; kategoriseret i klinisk relevante volumengrupper)
   • Maksimal diameter af den største intrakranielle tumor (cm, median med interval; kategoriseret i klinisk relevante diametergrupper)
   • Radiologiske karakteristika (tilstedeværende/fravaerende/ukendt): Perifokal ødem, Masseeffekt, Dislokationssyndrom, Ventrikelkompression (lateral, III, IV), Hjernefodkompression, Intratumoral blødning, Intratumoral nekrose, Leptomeningeal sygdom (LMD), Okklusiv hydrocephalus, Knogledestruktion, Cerebellar tonsilleherniation

5. Klinisk presentation

   • Tidspunkt for BM diagnose:

     - Synkron (inden for 60 dage efter primær tumordiagnose eller som initial presentation)

     • Metakron (> 60 dage efter primær tumordiagnose)
     • Ukendt
   • Neurologiske symptomer ved BM diagnose (symptomatisk, asymptomatisk, ukendt)
   • Tilstedeværelse af neurologisk deficit ved BM diagnose (ja/nej/ukendt)
   • Neurologiske syndromer ved BM diagnose (globale cerebrale symptomer (hovedpine, kvalme, opkastning, svimmelhed), afasisk, dysartrisk, pyramidal, sensorisk, ekstrapyramidal, cerebellar/vestibulo-ataxisk, bulbar, pseudobulbar, paroksysmal, kognitiv, hjernefod, visuel, meningeal, okklusiv, adfærdsmæssig, ukendt)
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ved BM diagnose (0-1, 2-3, ukendt)

6. Molekylær profil (hvor tilgængelig)

   • Primær tumor:

     - HER2 status (positiv/negativ/ukendt)

     • CPS score (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI status (Microsatellite Instability (MSI)/Microsatellite Stable (MSS)/ukendt)
     • CLDN18.2 status (positiv/negativ/ukendt)

   • Hjerne metastaser:

     • HER2 status (positiv/negativ/ukendt)
     • CPS score (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI status (MSI-H/MSS/ukendt)
     • CLDN18.2 status (positiv/negativ/ukendt)

7. Behandlingsrelaterede data

   • Systemisk terapi før første lokalbehandling (ja/nej)
   • Linjer af systemisk terapi før BM diagnose (antal; kategoriseret som 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, ukendt)
   • Systemisk terapi efter første lokalbehandling (ja/nej)
   • Linjer af systemisk terapi efter første lokalbehandling (antal)
   • Antal lokalbehandlinger pr. patient (median med interval)

   • For strålebehandling:

     - Stråleterapienhed (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, ikke-stereotaktisk linac, andet)

     - Biologisk effektiv dosis (BED) (Gy, median med interval)

     • Ækvivalent dosis (EQD2) (Gy, median med interval)

8. Institutionelle og periode data

   • Institutionstype (federalt center, referencecenter, regionalt center)

   • Behandlingsperiode (efter år for primær kræftdiagnose):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primære endpoints:

1. Samlet overlevelse (OS): Defineret som tiden fra datoen for hjerne metastase (BM) diagnose til datoen for død fra enhver årsag eller sidste opfølgning (censureret).

2. Tid til intrakraniel progression (TTIP): Defineret som tiden fra datoen for første mave- og spiserørskræftdiagnose til datoen for første BM detektion. Baseret på dette interval vil patienter blive kategoriseret i to grupper:

   - Synkron BM: BM diagnosticeret enten før eller inden for 2 måneder (≤ 60 dage) efter primær tumordiagnose.

   - Metakron BM: BM diagnosticeret mere end 2 måneder (> 60 dage) efter primær tumordiagnose.

3. Central nervesystem progression-fri overlevelse (CNS-PFS): Defineret som tiden fra datoen for første lokalbehandling for BM til datoen for efterfølgende intrakraniel progression eller sidste instrumentelle opfølgning (censureret). Efterfølgende intrakraniel progression inkluderer:

   • Vedvarende vækst af den behandlede læsion (≤ 6 måneder herefter);
   • Lokal recidiv af den behandlede læsion (> 6 måneder herefter);
   • Udvikling af nye fjerne intrakranielle læsioner.

Sekundære endpoints:

1. Samlet overlevelse fra første diagnose: Tid fra første mave- og spiserørskræftdiagnose til død fra enhver årsag eller sidste opfølgning.
2. Kræftspecific overlevelse (konkurrerende risikostudie): Tid fra BM diagnose til død fra kræftprogression (intrakraniel og/eller ekstrakraniel), med død fra andre årsager som en konkurrerende begivenhed.
3. Kumulativ incidens af død fra intrakraniel progression: Død direkte tilskrevet neurologiske komplikationer forårsaget af progressiv intrakraniel sygdom, analyseret ved konkurrerende risiko-metodik med død fra andre årsager som konkurrerende begivenheder.
4. Kumulativ incidens af død fra ekstrakraniel progression: Død tilskrevet systemisk sygdomsprogression i nærvær af kontrolleret intrakraniel sygdom, analyseret ved konkurrerende risiko-metodik.
5. Kumulativ incidens af død fra andre årsager: Død fra årsager uafhængige af kræftprogression, analyseret ved konkurrerende risiko-metodik.
6. Kumulativ incidens af gentagne lokale interventioner: Den kumulative andel af patienter der gennemgår yderligere lokalbehandling (neurokirurgi eller stråleterapi) for intrakraniel sygdomsprogression efter første lokalbehandling. Dette endpoint fanger den samlede byrde af gentagne procedurer nødvendige for recidiverende eller nye intrakranielle læsioner under opfølgning. Død uden en gentaget intervention behandles som en konkurrerende begivenhed i analysen.

Statistisk analyse. Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics (version 29.0) og STATA (version 17.0, StataCorp LLC). En to-sidet p-værdi < 0.05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

• Beskrivende statistik. Kategoriske variable vil blive præsenteret som absolutte frekvenser (n) og relative frekvenser (%). Kontinuerte variable vil blive vurderet for normalitet. Normalfordelte variable vil blive præsenteret som middelværdi med standardafvigelse (SD); ikke-normalfordelte variable vil blive præsenteret som median med interkvartilinterval (IQR) eller fuldt interval. Hyppigheden af manglende data vil blive rapporteret for hver variabel. Hvor relevant vil multipel imputation ved brug af chained equations (MICE) blive overvejet for at håndtere manglende data og minimere bias.
• Overlevelsesanalyse. Overlevelseskurver vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden. Median overlevelsetider med 95% konfidensintervaller (CI) vil blive rapporteret. Sammenligning af overlevelseskurver mellem grupper vil blive udført ved hjælp af log-rank testen og, hvor relevant, Breslow-Wilcoxon testen.

For analyser af årsagsspecifik død vil konkurrerende risiko-metodik blive anvendt til at estimere den kumulative incidens af død fra intrakraniel progression, ekstrakraniel progression og andre årsager, med død fra konkurrerende årsager behandlet som en konkurrerende begivenhed.

- Univariabel og multivariabel analyse. Univariabel analyse vil blive udført for at identificere potentielle prognostiske faktorer associeret med overlevelsesresultater. For kategoriske variable vil log-rank testen blive brugt. For kontinuerte variable vil univariabel Cox proportional hazards regression blive udført.

Variable med p < 0.10 i univariabel analyse, samt klinisk relevante faktorer uanset signifikans, vil blive indført i multivariable Cox proportional hazards regression modeller for at identificere uafhængige prognostiske faktorer. Proportional hazards antagelsen vil blive testet. Resultater vil blive præsenteret som hazard ratios (HR) med 95% CI.

- Forudplanlagte undergruppanalyser vil blive udført baseret på nøglevariable såsom lokal behandlingsmodalitet, molekylær profil, primær tumor lokalisation, tidspunkt for hjerne metastaser (synkron vs. metakron) og tilstedeværelse af ekstrakraniel sygdom.

Specifikke analyser:

• Analyse af vækstkinetik. Hos patienter med tilgængelig serie billeddannelse vil volumetrisk vækstrate (VGR, cm³/dag) og volumen fordoblingstid (VDT, dage) blive beregnet. Disse parametre vil blive korreleret med kliniske, molekylære og resultatvariable.
• Radionekroseanalyse. Hos patienter der modtager strålebehandling vil den kumulative incidens og tid til radionekrose (TTRN) blive vurderet og korreleret med behandlingsmodalitet, dosis, volumen og molekylær profil.
• Tidsmæssige tendenser. Resultater og behandlingsmønstre vil blive sammenlignet på tværs af tre tidsperioder (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) for at vurdere ændringer i praksis og overlevelse over tid.
• Institutionel analyse. Resultater vil blive sammenlignet på tværs af institutionstyper (federale, reference-, regionale centre) for at udforske potentielle forskelle i pleje.
• GPA indeks validering. Den prognostiske nøjagtighed af det etablerede GI-GPA (Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment) indeks vil blive evalueret i denne kohorte og sammenlignet med eventuelle nye prognostiske modeller udviklet fra disse data.

Håndtering af manglende data. Andelen af manglende data vil blive rapporteret for alle variable. Mønstre af manglende data vil blive udforsket. Hvor relevant og under antagelse af at data mangler tilfældigt, vil multipel imputation ved brug af chained equations (MICE) blive udført for at imputere manglende værdier for nøglevariable i multivariable modeller.

Resultaterne af dette storskala, internationale studie sigter mod at levere højniveau-eviden til at guide klinisk beslutningstagning og bane vejen for personlige behandlingstilgange for denne sjældne men udfordrende patientpopulation.