Estratégias de Tratamento Local para Metástases Cerebrais de Cancro Gástrico e Esofágico (GASTROBRAIN)

As metástases cerebrais (MC) resultantes de cancro gástrico (CG) e cancro do esófago (CE) representam uma complicação rara, mas devastadora, das neoplasias malignas do trato gastrointestinal superior. As estimativas históricas situam a incidência de MC nesta população bem abaixo de 1%, com algumas das primeiras grandes séries a reportar valores tão baixos quanto 0,16% a 0,7%. Esta raridade, no entanto, esconde o significado clínico do problema. Apesar dos avanços na terapia sistémica, o prognóstico para estes doentes permanece teimosamente desfavorável, com a sobrevivência global mediana ainda medida em meses.

A escassez de dados resultante diretamente desta baixa incidência criou uma lacuna crítica de conhecimento. A base de evidência atual está fragmentada, consistindo predominantemente em pequenas séries de casos de centros únicos. Estes estudos são inerentemente limitados por viés de seleção e carecem do poder estatístico para tirar conclusões definitivas sobre a sequência ótima e a eficácia comparativa das várias modalidades de tratamento local.

Esta falta de evidência de alto nível tem consequências clínicas diretas. As decisões de tratamento para doentes com MC de CG e CE são frequentemente extrapoladas a partir de dados sobre outros tumores sólidos, como cancro do pulmão ou da mama, ou baseiam-se na preferência institucional e na experiência do médico. Esta incerteza sublinha uma necessidade clínica não satisfeita profunda por dados de larga escala do mundo real.

Investigadores de um consórcio internacional multi-institucional de centros oncológicos iniciaram, por isso, um esforço colaborativo para criar o maior e mais abrangente conjunto de dados de doentes com metástases cerebrais de cancro gástrico e do esófago descrito até à data. Agregando dados clínicos, patológicos, moleculares e relacionados com o tratamento de doentes diagnosticados ao longo do último quarto de século (2000-2025), este conjunto de dados permitirá uma análise robusta dos padrões modernos de tratamento local, dos resultados oncológicos a longo prazo e dos fatores prognósticos - procurando, em última análise, fornecer perspetivas baseadas em evidência para orientar a tomada de decisão clínica para esta população rara e desafiadora.

O objetivo primário deste estudo é avaliar, numa grande coorte do mundo real multi-institucional, a eficácia das seguintes modalidades de tratamento local para metástases cerebrais de cancro gástrico e do esófago:

1. Ressecção neurocirúrgica (RN):

   • Ressecção em bloco (RB)
   • Ressecção total em fragmentos (RTF)
   • Ressecção subtotal (RST) ou ressecção parcial em fragmentos (RPF)
   • Extensão da ressecção desconhecida

2. Radioterapia (RT):

   • Radiocirurgia estereotáxica (RCE)
   • Radiocirurgia estereotáxica em etapas (RCEe)
   • Radioterapia estereotáxica (hipofracionada) (RTE)
   • Radioterapia de cérebro inteiro (RCI)

3. Modalidades de tratamento local combinadas:

   • RN com RCI pós-operatória
   • RN com RTE/RCE pós-operatória
   • RCE pré-operatória seguida de RN
   • Radioterapia combinada (RCE e RCI, RTE e RCI, RCE e RTE)
4. Sem tratamento local

Os dados a recolher para cada doente incluirão:

1. Dados Demográficos e Características Basais

   • Sexo (masculino/feminino)
   • Idade ao diagnóstico do cancro primário (anos, mediana com intervalo)
   • Idade ao diagnóstico de metástases cerebrais (MC) (anos, mediana com intervalo)

2. Características do Tumor Primário

   • Classificação TNM (8ª edição: categorias T, N, M com subcategorias, incluindo X quando desconhecido)
   • Estádio da doença ao diagnóstico inicial (I-II, III, IV, desconhecido)
   • Historial de ressecção do tumor primário (sim/não/desconhecido)
   • Localização do tumor primário (Esófago, Junção Gastroesofágica (JGE), Estômago)
   • Histologia (adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas do esófago, desconhecido)

   • Grau:

     • Alto grau (pouco diferenciado / G3)
     • Baixo grau (bem a moderadamente diferenciado / G1-G2)
     • Desconhecido
   • Classificação de Lauren (aplicável a adenocarcinoma gástrico): intestinal, difuso, misto, não classificado, desconhecido

3. Carga de Doença Extracraniana:

   • No diagnóstico inicial do cancro:

     • Número de órgãos extracranianos envolvidos (1, 2, ≥ 3, desconhecido)
     • Localização das metástases extracranianas (fígado, pulmão, peritoneu, osso, glândulas suprarrenais, tecidos moles, gânglios linfáticos distantes, outro; com especificação de envolvimento exclusivo vs. combinado)

   • Na altura do diagnóstico de MC:

     • Presença de metástases extracranianas (sim/não/desconhecido)
     • Número de órgãos extracranianos envolvidos (1, 2, ≥ 3, desconhecido)
     • Localização das metástases extracranianas (fígado, pulmão, peritoneu, osso, glândulas suprarrenais, tecidos moles, gânglios linfáticos distantes, outro; com especificação de envolvimento exclusivo vs. combinado; incluindo doença "exclusivamente cerebral")
     • Atividade da doença extracraniana (estável, em progressão, exclusivamente cerebral, desconhecido)

4. Características do Tumor Intracraniano

   • Número de MC ao diagnóstico (mediana com intervalo; categorizado como solitária vs. ≥ 2)
   • Localização relativa à tenda do cerebelo (supratentorial, infratentorial, ambos)
   • Para MC solitária: localização específica (lobo frontal, temporal, parietal, occipital; cerebelo; hemisfério esquerdo/direito; desconhecido)
   • Volume tumoral intracraniano cumulativo (VTIC) (cm³, mediana com intervalo; categorizado em grupos de volume clinicamente relevantes)
   • Volume do maior tumor intracraniano (VMIT) (cm³, mediana com intervalo; categorizado em grupos de volume clinicamente relevantes)
   • Diâmetro máximo do maior tumor intracraniano (cm, mediana com intervalo; categorizado em grupos de diâmetro clinicamente relevantes)
   • Características radiológicas (presente/ausente/desconhecido): Edema perifocal, Efeito de massa, Síndrome de deslocação, Compressão ventricular (lateral, III, IV), Compressão do tronco cerebral, Hemorragia intratumoral, Necrose intratumoral, Doença leptomeníngea (DLM), Hidrocefalia oclusiva, Destruição óssea, Herniação das amígdalas cerebelares

5. Apresentação Clínica

   • Momento do diagnóstico de MC:

     - Síncrona (dentro de 60 dias do diagnóstico do tumor primário ou como apresentação inicial)

     • Metacrónica (> 60 dias após o diagnóstico do tumor primário)
     • Desconhecido
   • Sintomas neurológicos ao diagnóstico de MC (sintomático, assintomático, desconhecido)
   • Presença de défice neurológico ao diagnóstico de MC (sim/não/desconhecido)
   • Síndromes neurológicos ao diagnóstico de MC (sintomas cerebrais globais (cefaleia, náuseas, vómitos, tonturas), afásico, disártrico, piramidal, sensorial, extrapiramidal, cerebelar/vestíbulo-atáxico, bulbar, pseudobulbar, paroxístico, cognitivo, do tronco cerebral, visual, meníngeo, oclusivo, comportamental, desconhecido)
   • Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ao diagnóstico de MC (0-1, 2-3, desconhecido)

6. Perfil Molecular (quando disponível)

   • Tumor primário:

     - Estado HER2 (positivo/negativo/desconhecido)

     • Pontuação CPS (Pontuação Combinada Positiva PD-L1)
     • Estado MSI (Instabilidade de Microssatélites (MSI)/Estabilidade de Microssatélites (MSS)/desconhecido)
     • Estado CLDN18.2 (positivo/negativo/desconhecido)

   • Metástases cerebrais:

     • Estado HER2 (positivo/negativo/desconhecido)
     • Pontuação CPS (Pontuação Combinada Positiva PD-L1)
     • Estado MSI (MSI-H/MSS/desconhecido)
     • Estado CLDN18.2 (positivo/negativo/desconhecido)

7. Dados Relacionados com o Tratamento

   • Terapia sistémica antes do primeiro tratamento local (sim/não)
   • Linhas de terapia sistémica antes do diagnóstico de MC (número; categorizado como 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, desconhecido)
   • Terapia sistémica após o primeiro tratamento local (sim/não)
   • Linhas de terapia sistémica após o primeiro tratamento local (número)
   • Número de tratamentos locais por doente (mediana com intervalo)

   • Para radioterapia:

     - Dispositivo de radioterapia (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, acelerador linear não estereotáxico, outro)

     - Dose biologicamente efetiva (DBE) (Gy, mediana com intervalo)

     • Dose equivalente (EQD2) (Gy, mediana com intervalo)

8. Dados Institucionais e de Período

   • Tipo de instituição (centro federal, centro de referência, centro regional)

   • Período de tratamento (por ano de diagnóstico do cancro primário):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Desfechos Primários:

1. Sobrevivência Global (SG): Definida como o tempo desde a data do diagnóstico de metástase cerebral (MC) até à data de morte por qualquer causa ou última observação (censurada).

2. Tempo até Progressão Intracraniana (TPIC): Definido como o tempo desde a data do diagnóstico inicial de cancro gástrico e do esófago até à data da primeira deteção de MC. Com base neste intervalo, os doentes serão categorizados em dois grupos:

   - MC Síncrona: MC diagnosticada antes ou dentro de 2 meses (≤ 60 dias) do diagnóstico do tumor primário.

   - MC Metacrónica: MC diagnosticada mais de 2 meses (> 60 dias) após o diagnóstico do tumor primário.

3. Sobrevivência Livre de Progressão do Sistema Nervoso Central (SLP-SNC): Definida como o tempo desde a data do primeiro tratamento local para MC até à data de progressão intracraniana subsequente ou última observação instrumental (censurada). A progressão intracraniana subsequente inclui:

   • Crescimento continuado da lesão tratada (≤ 6 meses após);
   • Recorrência local da lesão tratada (> 6 meses após);
   • Desenvolvimento de novas lesões intracranianas distantes.

Desfechos Secundários:

1. Sobrevivência Global desde o Diagnóstico Inicial: Tempo desde o diagnóstico inicial de cancro gástrico e do esófago até à morte por qualquer causa ou última observação.
2. Sobrevivência Específica do Cancro (Análise de Riscos Competitivos): Tempo desde o diagnóstico de MC até à morte por progressão do cancro (intracraniana e/ou extracraniana), considerando a morte por outras causas como um evento competitivo.
3. Incidência Cumulativa de Morte por Progressão Intracraniana: Morte diretamente atribuível a complicações neurológicas resultantes de doença intracraniana progressiva, analisada usando metodologia de riscos competitivos com morte por outras causas como eventos competitivos.
4. Incidência Cumulativa de Morte por Progressão Extracraniana: Morte atribuível a progressão da doença sistémica na presença de doença intracraniana controlada, analisada usando metodologia de riscos competitivos.
5. Incidência Cumulativa de Morte por Outras Causas: Morte por causas não relacionadas com progressão do cancro, analisada usando metodologia de riscos competitivos.
6. Incidência Cumulativa de Intervenções Locais Repetidas: A proporção cumulativa de doentes submetidos a qualquer tratamento local adicional (neurocirurgia ou radioterapia) para progressão da doença intracraniana após a terapia local inicial. Este desfecho capta o total do fardo de procedimentos repetidos necessários para lesões intracranianas recorrentes ou novas durante o seguimento. A morte sem uma intervenção repetida é tratada como um evento competitivo na análise.

Análise Estatística. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando IBM SPSS Statistics (versão 29.0) e STATA (versão 17.0, StataCorp LLC). Um valor de p bilateral < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

• Estatística Descritiva. As variáveis categóricas serão apresentadas como frequências absolutas (n) e frequências relativas (%). As variáveis contínuas serão avaliadas quanto à normalidade. As variáveis com distribuição normal serão apresentadas como média com desvio padrão (DP); as variáveis não normalmente distribuídas serão apresentadas como mediana com intervalo interquartil (IIQ) ou intervalo completo. A frequência de dados em falta será reportada para cada variável. Quando apropriado, será considerada a imputação múltipla usando equações encadeadas (MICE) para lidar com dados em falta e minimizar o viés.
• Análise de Sobrevivência. As curvas de sobrevivência serão estimadas usando o método de Kaplan-Meier. Os tempos de sobrevivência medianos com intervalos de confiança de 95% (IC) serão reportados. A comparação de curvas de sobrevivência entre grupos será realizada usando o teste log-rank e, quando apropriado, o teste de Breslow-Wilcoxon.

Para análises de morte por causa específica, será empregue a metodologia de riscos competitivos para estimar a incidência cumulativa de morte por progressão intracraniana, extracraniana e por outras causas, com morte por causas competitivas tratada como um evento competitivo.

- Análise Univariável e Multivariável. Será realizada análise univariável para identificar potenciais fatores prognósticos associados aos resultados de sobrevivência. Para variáveis categóricas, será usado o teste log-rank. Para variáveis contínuas, será realizada regressão de Cox univariável de riscos proporcionais.

Variáveis com p < 0,10 na análise univariável, bem como fatores clinicamente relevantes independentemente da significância, serão inseridas em modelos de regressão de Cox multivariável de riscos proporcionais para identificar fatores prognósticos independentes. A suposição de riscos proporcionais será testada. Os resultados serão apresentados como rácios de risco (RR) com IC de 95%.

- Análises de subgrupos pré-planeadas serão realizadas com base em variáveis-chave como modalidade de tratamento local, perfil molecular, localização do tumor primário, momento das metástases cerebrais (síncrona vs. metacrónica) e presença de doença extracraniana.

Análises Específicas:

• Análise da cinética de crescimento. Em doentes com imagiologia seriada disponível, a taxa de crescimento volumétrico (TCV, cm³/dia) e o tempo de duplicação do volume (TDV, dias) serão calculados. Estes parâmetros serão correlacionados com variáveis clínicas, moleculares e de resultado.
• Análise de radionecrose. Em doentes que receberam radioterapia, a incidência cumulativa e o tempo até radionecrose (TTRN) serão avaliados e correlacionados com a modalidade de tratamento, dose, volume e perfil molecular.
• Tendências temporais. Os resultados e padrões de tratamento serão comparados em três períodos de tempo (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) para avaliar mudanças na prática e na sobrevivência ao longo do tempo.
• Análise institucional. Os resultados serão comparados entre tipos de instituição (centros federais, de referência, regionais) para explorar potenciais disparidades nos cuidados.
• Validação do índice GPA. A precisão prognóstica do índice estabelecido GI-GPA (Graded Prognostic Assessment Gastrointestinal) será avaliada nesta coorte e comparada com quaisquer novos modelos prognósticos desenvolvidos a partir destes dados.

Gestão de Dados em Falta. A proporção de dados em falta será reportada para todas as variáveis. Os padrões de dados em falta serão explorados. Quando apropriado e assumindo que os dados estão em falta aleatoriamente, será realizada imputação múltipla usando equações encadeadas (MICE) para imputar valores em falta para variáveis-chave em modelos multivariáveis.

Os resultados deste estudo internacional de larga escala visam fornecer evidência de alto nível para orientar a tomada de decisão clínica e abrir caminho para abordagens de tratamento personalizadas para esta população rara, mas desafiadora.