위암 및 식도암 뇌전이에 대한 국소 치료 전략 (GASTROBRAIN)

위암(GC) 및 식도암(EC)에서 발생한 뇌전이(BM)는 상부 위장관 악성종양의 드물지만 파괴적인 합병증을 나타냅니다. 역사적 추정치는 이 인구집단에서 BM의 발생률을 1% 훨씬 아래로, 가장 초기의 대규모 시리즈 중 일부는 0.16%에서 0.7%까지 낮은 수치를 보고한 바 있습니다. 그러나 이러한 희귀성은 문제의 임상적 중요성을 가리기 쉽습니다. 전신 치료의 발전에도 불구하고, 이러한 환자들의 예후는 완고하게 나쁜 상태로 남아 있으며, 중앙 전체 생존 기간은 여전히 개월 단위로 측정됩니다.

이 낮은 발생률로 인해 직접적으로 야기된 자료의 부족은 심각한 지식 격차를 만들어냈습니다. 현재의 근거 기반은 주로 소규모의 단일 기관 증례 시리즈로 구성되어 파편화되어 있습니다. 이러한 연구들은 본질적으로 선택 편향에 의해 제한되며, 다양한 국소 치료 양식의 최적 순서 및 비교적 효과에 대한 결정적인 결론을 도출할 수 있는 통계적 검정력을 부족합니다.

이러한 고수준 근거의 부족은 직접적인 임상적 결과를 초래합니다. GC 및 EC로 인한 BM 환자들의 치료 결정은 종종 폐암이나 유방암과 같은 다른 고형 종양에 대한 자료로부터 외삽되거나, 기관 선호도와 의사 경험에 기반합니다. 이러한 불확실성은 대규모의 실제 세계 자료에 대한 심각한 미충족 임상적 필요성을 강조합니다.

따라서 다기관 국제 암 센터 컨소시엄의 연구자들은 지금까지 기술된 위암 및 식도암 뇌전이 환자들의 가장 크고 포괄적인 데이터셋을 만들기 위한 협력적 노력을 시작했습니다. 지난 25년간(2000-2025) 진단된 환자들로부터 임상적, 병리학적, 분자적, 치료 관련 데이터를 통합함으로써, 이 데이터셋은 현대 국소 치료 패턴, 장기 종양학적 결과, 예후 인자에 대한 강력한 분석을 가능하게 할 것입니다 - 궁극적으로 이 드물고 어려운 환자 집단에 대한 임상적 의사 결정을 안내하는 근거 기반 통찰력을 제공하고자 합니다.

본 연구의 주요 목적은 대규모 다기관 실제 세계 코호트에서 위암 및 식도암 뇌전이에 대한 다음 국소 치료 양식의 효과를 평가하는 것입니다:

1. 신경외과적 절제술(NRS):

   • 일괄 절제술(EBR)
   • 전체 조각 절제술(TPR)
   • 부분(SPR) 또는 부분 조각 절제술(PPR)
   • 절제 범위 불명

2. 방사선 치료(RT):

   • 정위적 방사선 수술(SRS)
   • 단계적 정위적 방사선 수술(stSRS)
   • 정위적 방사선 치료(저분할)(SRT)
   • 전뇌 방사선 치료(WBRT)

3. 결합된 국소 치료 양식:

   • 수술 후 WBRT를 동반한 NRS
   • 수술 후 SRT/SRS를 동반한 NRS
   • NRS 전에 시행된 수술 전 SRS
   • 결합 방사선 치료(SRS 및 WBRT, SRT 및 WBRT, SRS 및 SRT)
4. 국소 치료 없음

각 환자에 대해 수집될 데이터는 다음과 같습니다:

1. 인구통계학적 및 기초 특성

   • 성별(남성/여성)
   • 원발암 진단 시 연령(년, 범위와 함께 중앙값)
   • 뇌전이(BM) 진단 시 연령(년, 범위와 함께 중앙값)

2. 원발 종양 특성

   • TNM 분류(8판: T, N, M 범주 및 하위 범주, 불명일 경우 X 포함)
   • 초기 진단 시 질병 단계(I-II, III, IV, 불명)
   • 원발 종양 절제력 여부(예/아니오/불명)
   • 원발 종양 위치(식도, 위식도 접합부(GEJ), 위)
   • 조직학(위선암, 식도선암, 식도편평세포암, 불명)

   • 등급:

     • 고등급(저분화 / G3)
     • 저등급(고분화에서 중등도 분화 / G1-G2)
     • 불명
   • Lauren 분류(위선암에 적용 가능): 장형, 미만형, 혼합형, 미분류, 불명

3. 두개외 질병 부담:

   • 초기 암 진단 시:

     • 관련된 두개외 장기 부위 수(1, 2, ≥ 3, 불명)
     • 두개외 전이 위치(간, 폐, 복막, 뼈, 부신, 연조직, 원격 림프절, 기타; 단독 대 복합 관련 여부 명시)

   • BM 진단 시:

     • 두개외 전이 존재 여부(예/아니오/불명)
     • 관련된 두개외 장기 부위 수(1, 2, ≥ 3, 불명)
     • 두개외 전이 위치(간, 폐, 복막, 뼈, 부신, 연조직, 원격 림프절, 기타; 단독 대 복합 관련 여부 명시; "뇌 단독" 질환 포함)
     • 두개외 질환 활동성(안정, 진행성, 뇌 단독, 불명)

4. 두개내 종양 특성

   • 진단 시 BM 수(범위와 함께 중앙값; 단일 대 ≥ 2로 범주화)
   • 텐토리움에 대한 상대적 위치(텐토리움 상, 텐토리움 하, 양쪽)
   • 단일 BM의 경우: 특정 국소화(전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽; 소뇌; 좌/우 반구; 불명)
   • 누적 두개내 종양 용적(CITV)(cm³, 범위와 함께 중앙값; 임상적으로 관련된 용적 그룹으로 범주화)
   • 가장 큰 두개내 종양 용적(LITV)(cm³, 범위와 함께 중앙값; 임상적으로 관련된 용적 그룹으로 범주화)
   • 가장 큰 두개내 종양의 최대 직경(cm, 범위와 함께 중앙값; 임상적으로 관련된 직경 그룹으로 범주화)
   • 영상학적 특징(존재/부재/불명): 주변 부종, 종괴 효과, 변위 증후군, 뇌실 압박(측, III, IV), 뇌간 압박, 종양 내 출혈, 종양 내 괴사, 연수막 질환(LMD), 폐쇄성 수두증, 골 파괴, 소뇌 편도 탈출증

5. 임상적 발현

   • BM 진단 시기:

     - 동시성(원발 종양 진단 후 60일 이내 또는 초기 발현으로)

     • 이시성(원발 종양 진단 후 60일 초과)
     • 불명
   • BM 진단 시 신경학적 증상(증상성, 무증상, 불명)
   • BM 진단 시 신경학적 결손 존재 여부(예/아니오/불명)
   • BM 진단 시 신경학적 증후군(전반적 뇌 증상(두통, 메스꺼움, 구토, 현기증), 실어증성, 구음장애성, 피라미드성, 감각성, 추체외로성, 소뇌/전정실조성, 구근성, 가성구근성, 발작성, 인지성, 뇌간성, 시각성, 뇌막성, 폐쇄성, 행동성, 불명)
   • BM 진단 시 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태(0-1, 2-3, 불명)

6. 분자 프로필(가능한 경우)

   • 원발 종양:

     - HER2 상태(양성/음성/불명)

     • CPS 점수(PD-L1 결합 양성 점수)
     • MSI 상태(미세위성 불안정성(MSI)/미세위성 안정성(MSS)/불명)
     • CLDN18.2 상태(양성/음성/불명)

   • 뇌전이:

     • HER2 상태(양성/음성/불명)
     • CPS 점수(PD-L1 결합 양성 점수)
     • MSI 상태(MSI-H/MSS/불명)
     • CLDN18.2 상태(양성/음성/불명)

7. 치료 관련 데이터

   • 첫 국소 치료 전 전신 치료 여부(예/아니오)
   • BM 진단 전 전신 치료 라인 수(숫자; 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, 불명으로 범주화)
   • 첫 국소 치료 후 전신 치료 여부(예/아니오)
   • 첫 국소 치료 후 전신 치료 라인 수(숫자)
   • 환자당 국소 치료 횟수(범위와 함께 중앙값)

   • 방사선 치료의 경우:

     - 방사선 치료 장치(Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, 비정위적 선형가속기, 기타)

     - 생물학적 유효 선량(BED)(Gy, 범위와 함께 중앙값)

     • 등가 선량(EQD2)(Gy, 범위와 함께 중앙값)

8. 기관 및 기간 데이터

   • 기관 유형(연방 센터, 참조 센터, 지역 센터)

   • 치료 기간(원발암 진단 연도 기준):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

주요 종점:

1. 전체 생존(OS): 뇌전이(BM) 진단 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜 또는 마지막 추적 관찰(중단)까지의 시간으로 정의됩니다.

2. 두개내 진행까지의 시간(TTIP): 초기 위암 및 식도암 진단 날짜부터 첫 BM 발견 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 이 간격을 기반으로 환자는 두 그룹으로 범주화됩니다:

   - 동시성 BM: 원발 종양 진단 전 또는 2개월(≤ 60일) 이내에 진단된 BM.

   - 이시성 BM: 원발 종양 진단 후 2개월(> 60일) 초과에 진단된 BM.

3. 중추 신경계 무진행 생존(CNS-PFS): BM에 대한 첫 국소 치료 날짜부터 이후 두개내 진행 날짜 또는 마지막 도구적 추적 관찰(중단)까지의 시간으로 정의됩니다. 이후 두개내 진행에는 다음이 포함됩니다:

   • 치료된 병변의 지속적 성장(그로부터 ≤ 6개월);
   • 치료된 병변의 국소 재발(그로부터 > 6개월);
   • 새로운 원격 두개내 병변의 발생.

부차적 종점:

1. 초기 진단부터의 전체 생존: 초기 위암 및 식도암 진단부터 모든 원인으로 인한 사망 또는 마지막 추적 관찰까지의 시간.
2. 암 특이적 생존(경쟁 위험 분석): BM 진단부터 암 진행(두개내 및/또는 두개외)으로 인한 사망까지의 시간, 다른 원인으로 인한 사망을 경쟁 사건으로 고려합니다.
3. 두개내 진행으로 인한 사망의 누적 발생률: 진행성 두개내 질환으로 인한 신경학적 합병증에 직접적으로 기인한 사망, 다른 원인으로 인한 사망을 경쟁 사건으로 하는 경쟁 위험 방법론을 사용하여 분석됩니다.
4. 두개외 진행으로 인한 사망의 누적 발생률: 통제된 두개내 질환 상태에서 전신적 질환 진행에 기인한 사망, 경쟁 위험 방법론을 사용하여 분석됩니다.
5. 기타 원인으로 인한 사망의 누적 발생률: 암 진행과 관련 없는 원인으로 인한 사망, 경쟁 위험 방법론을 사용하여 분석됩니다.
6. 반복 국소 중재의 누적 발생률: 초기 국소 치료 후 두개내 질환 진행을 위해 추가 국소 치료(신경외과 수술 또는 방사선 치료)를 받는 환자의 누적 비율. 이 종점은 추적 관찰 중 재발 또는 새로운 두개내 병변에 필요한 반복 시술의 총 부담을 포착합니다. 반복 중재 없이 사망한 경우 분석에서 경쟁 사건으로 처리됩니다.

통계 분석. 모든 통계 분석은 IBM SPSS Statistics(버전 29.0) 및 STATA(버전 17.0, StataCorp LLC)를 사용하여 수행됩니다. 양측 p-값 < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주합니다.

• 기술 통계. 범주형 변수는 절대 빈도(n) 및 상대 빈도(%)로 제시됩니다. 연속 변수는 정규성에 대해 평가됩니다. 정규 분포 변수는 평균과 표준 편차(SD)로 제시됩니다; 비정규 분포 변수는 중앙값과 사분위 범위(IQR) 또는 전체 범위로 제시됩니다. 각 변수에 대한 결측 데이터 빈도가 보고됩니다. 적절한 경우, 연쇄 방정식을 사용한 다중 대체(MICE)가 결측 데이터를 처리하고 편향을 최소화하기 위해 고려됩니다.
• 생존 분석. 생존 곡선은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됩니다. 95% 신뢰 구간(CI)과 함께 중앙 생존 시간이 보고됩니다. 그룹 간 생존 곡선 비교는 로그-순위 검정 및 적절한 경우 Breslow-Wilcoxon 검정을 사용하여 수행됩니다.

원인 특이적 사망 분석의 경우, 경쟁 위험 방법론이 두개내 진행, 두개외 진행 및 기타 원인으로 인한 사망의 누적 발생률을 추정하기 위해 사용되며, 경쟁 원인으로 인한 사망이 경쟁 사건으로 처리됩니다.

- 단변량 및 다변량 분석. 단변량 분석은 생존 결과와 관련된 잠재적 예후 인자를 식별하기 위해 수행됩니다. 범주형 변수의 경우 로그-순위 검정이 사용됩니다. 연속 변수의 경우 단변량 Cox 비례 위험 회귀 분석이 수행됩니다.

단변량 분석에서 p < 0.10인 변수 및 유의성에 관계없이 임상적으로 관련된 인자들은 독립적 예후 인자를 식별하기 위해 다변량 Cox 비례 위험 회귀 모델에 입력됩니다. 비례 위험 가정이 검정됩니다. 결과는 위험비(HR)와 95% CI로 제시됩니다.

- 사전 계획된 하위 그룹 분석은 국소 치료 양식, 분자 프로필, 원발 종양 위치, 뇌전이 시기(동시성 대 이시성), 두개외 질환 존재 여부와 같은 주요 변수를 기반으로 수행됩니다.

특정 분석:

• 성장 역학 분석. 가용한 연속 영상이 있는 환자에서 용적 성장률(VGR, cm³/일) 및 용적 배가 시간(VDT, 일)이 계산됩니다. 이러한 매개변수는 임상적, 분자적 및 결과 변수와 상관관계가 분석됩니다.
• 방사선 괴사 분석. 방사선 치료를 받는 환자에서 방사선 괴사의 누적 발생률 및 방사선 괴사까지의 시간(TTRN)이 평가되고 치료 양식, 선량, 용적 및 분자 프로필과 상관관계가 분석됩니다.
• 시간적 경향. 결과 및 치료 패턴이 세 기간(2000-2010, 2011-2020, 2021-2025)에 걸쳐 비교되어 시간에 따른 실제 변화와 생존을 평가합니다.
• 기관 분석. 결과가 기관 유형(연방, 참조, 지역 센터)에 걸쳐 비교되어 치료의 잠재적 불균형을 탐색합니다.
• GPA 지수 검증. 확립된 GI-GPA(위장관 등급 예후 평가) 지수의 예후 정확도가 이 코호트에서 평가되고 이 데이터로부터 개발된 새로운 예후 모델과 비교됩니다.

결측 데이터 처리. 모든 변수에 대한 결측 데이터 비율이 보고됩니다. 결측 패턴이 탐색됩니다. 적절하고 데이터가 무작위로 결측되었다고 가정할 경우, 연쇄 방정식을 사용한 다중 대체(MICE)가 다변량 모델의 주요 변수에 대한 결측값을 대체하기 위해 수행됩니다.

이 대규모 국제 연구의 결과는 임상적 의사 결정을 안내하고 이 드물지만 어려운 환자 집단에 대한 맞춤형 치료 접근법의 길을 열기 위한 고수준 근거를 제공하는 것을 목표로 합니다.