Lokale Behandlungsstrategien für Hirnmetastasen von Magen- und Speiseröhrenkrebs (GASTROBRAIN)

Hirnmetastasen (BM), die von Magenkrebs (GC) und Speiseröhrenkrebs (EC) ausgehen, stellen eine seltene, aber verheerende Komplikation von Malignomen des oberen Gastrointestinaltrakts dar. Historische Schätzungen gehen von einer Inzidenz von BM in dieser Population von deutlich unter 1% aus, wobei einige der frühesten großen Serien Zahlen von nur 0,16 % bis 0,7 % berichteten. Diese Seltenheit verschleiert jedoch die klinische Bedeutung des Problems. Trotz Fortschritten in der systemischen Therapie ist die Prognose für diese Patienten hartnäckig schlecht geblieben, mit einem medianen Gesamtüberleben, das immer noch in Monaten gemessen wird.

Der Mangel an Daten, der direkt aus dieser niedrigen Inzidenz resultiert, hat eine kritische Wissenslücke geschaffen. Die aktuelle Evidenzbasis ist fragmentiert und besteht überwiegend aus kleinen, monozentrischen Fallserien. Diese Studien sind inhärent durch Selektionsbias limitiert und verfügen nicht über die statistische Aussagekraft, um definitive Schlussfolgerungen über die optimale Sequenzierung und die vergleichende Wirksamkeit verschiedener lokaler Behandlungsmodalitäten zu ziehen.

Dieser Mangel an hochwertiger Evidenz hat direkte klinische Konsequenzen. Behandlungsentscheidungen für Patienten mit BM von GC und EC werden häufig aus Daten zu anderen soliden Tumoren, wie Lungen- oder Brustkrebs, extrapoliert oder basieren auf institutionellen Präferenzen und ärztlicher Erfahrung. Diese Unsicherheit unterstreicht einen tiefgreifenden ungedeckten klinischen Bedarf für groß angelegte, realweltliche Daten.

Untersucher eines multizentrischen internationalen Konsortiums von Krebszentren haben daher eine gemeinsame Initiative gestartet, um den bisher größten und umfassendsten Datensatz von Patienten mit Hirnmetastasen bei Magen- und Speiseröhrenkrebs zu erstellen. Durch die Zusammenführung klinischer, pathologischer, molekularer und behandlungsbezogener Daten von Patienten, die im letzten Vierteljahrhundert (2000-2025) diagnostiziert wurden, wird dieser Datensatz eine robuste Analyse moderner lokaler Behandlungsmuster, langfristiger onkologischer Outcomes und prognostischer Faktoren ermöglichen – mit dem ultimativen Ziel, evidenzbasierte Einblicke zu liefern, um die klinische Entscheidungsfindung für diese seltene und herausfordernde Patientengruppe zu leiten.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, in einer großen multizentrischen Realwelt-Kohorte die Wirksamkeit der folgenden lokalen Behandlungsmodalitäten für Hirnmetastasen bei Magen- und Speiseröhrenkrebs zu evaluieren:

1. Neurochirurgische Resektion (NRS):

   • En-bloc-Resektion (EBR)
   • Komplette Stückresektion (TPR)
   • Subtotale (SPR) oder partielle Stückresektion (PPR)
   • Resektionsausmaß unbekannt

2. Strahlentherapie (RT):

   • Sterotaktische Radiochirurgie (SRS)
   • Stufengesteuerte stereotaktische Radiochirurgie (stSRS)
   • Sterotaktische Strahlentherapie (hypofraktioniert) (SRT)
   • Ganzhirnbestrahlung (WBRT)

3. Kombinierte lokale Behandlungsmodalitäten:

   • NRS mit postoperativer WBRT
   • NRS mit postoperativer SRT/SRS
   • Präoperative SRS gefolgt von NRS
   • Kombinationsbestrahlung (SRS und WBRT, SRT und WBRT, SRS und SRT)
4. Keine lokale Behandlung

Die für jeden Patienten zu erhebenden Daten umfassen:

1. Demografie und Basischarakteristika

   • Geschlecht (männlich/weiblich)
   • Alter bei Primärkrebstdiagnose (Jahre, Median mit Spannweite)
   • Alter bei Hirnmetastasen-(BM)-Diagnose (Jahre, Median mit Spannweite)

2. Primärtumorcharakteristika

   • TNM-Klassifikation (8. Auflage: T-, N-, M-Kategorien mit Subkategorien, inklusive X bei unbekannt)
   • Krankheitsstadium bei Erstdiagnose (I-II, III, IV, unbekannt)
   • Anamnese einer Primärtumorresektion (ja/nein/unbekannt)
   • Primärtumorlokalisation (Ösophagus, ösophagogastraler Übergang (GEJ), Magen)
   • Histologie (Magenadenokarzinom, ösophageales Adenokarzinom, ösophageales Plattenepithelkarzinom, unbekannt)

   • Grad:

     • Hochgradig (schlecht differenziert / G3)
     • Niedriggradig (gut bis mäßig differenziert / G1-G2)
     • Unbekannt
   • Lauren-Klassifikation (anwendbar auf Magenadenokarzinom): intestinal, diffus, gemischt, nicht klassifiziert, unbekannt

3. Extrakranielle Tumorbelastung:

   • Bei Erstdiagnose des Karzinoms:

     • Anzahl beteiligter extrakranieller Organlokalisationen (1, 2, ≥ 3, unbekannt)
     • Lokalisation extrakranieller Metastasen (Leber, Lunge, Peritoneum, Knochen, Nebennieren, Weichteile, entfernte Lymphknoten, andere; mit Angabe von exklusivem vs. kombiniertem Befall)

   • Zum Zeitpunkt der BM-Diagnose:

     • Vorliegen extrakranieller Metastasen (ja/nein/unbekannt)
     • Anzahl beteiligter extrakranieller Organlokalisationen (1, 2, ≥ 3, unbekannt)
     • Lokalisation extrakranieller Metastasen (Leber, Lunge, Peritoneum, Knochen, Nebennieren, Weichteile, entfernte Lymphknoten, andere; mit Angabe von exklusivem vs. kombiniertem Befall; inklusive "hirnexklusive" Erkrankung)
     • Aktivität der extrakraniellen Erkrankung (stabil, progredient, hirnexklusiv, unbekannt)

4. Intrakranielle Tumorcharakteristika

   • Anzahl der BM bei Diagnose (Median mit Spannweite; kategorisiert als solitär vs. ≥ 2)
   • Lage relativ zum Tentorium (supratentoriell, infratentoriell, beide)
   • Bei solitären BM: spezifische Lokalisation (Frontallappen, Temporallappen, Parietallappen, Okzipitallappen; Kleinhirn; linke/rechte Hemisphäre; unbekannt)
   • Kumulatives intrakranielles Tumorvolumen (CITV) (cm³, Median mit Spannweite; kategorisiert in klinisch relevante Volumengruppen)
   • Größtes intrakranielles Tumorvolumen (LITV) (cm³, Median mit Spannweite; kategorisiert in klinisch relevante Volumengruppen)
   • Maximaldurchmesser des größten intrakraniellen Tumors (cm, Median mit Spannweite; kategorisiert in klinisch relevante Durchmessergruppen)
   • Radiologische Merkmale (vorhanden/abwesend/unbekannt): Perifokales Ödem, Masseneffekt, Verlagerungssyndrom, Ventrikelkompression (lateral, III, IV), Hirnstammkompression, intratumorale Blutung, intratumorale Nekrose, Leptomeningeosis (LMD), okklusiver Hydrozephalus, Knochendestruktion, Kleinhirntonsillenherniation

5. Klinische Präsentation

   • Zeitpunkt der BM-Diagnose:

     - Synchron (innerhalb von 60 Tagen nach Primärtumordiagnose oder als Erstmanifestation)

     • Metachron (> 60 Tage nach Primärtumordiagnose)
     • Unbekannt
   • Neurologische Symptome bei BM-Diagnose (symptomatisch, asymptomatisch, unbekannt)
   • Vorliegen eines neurologischen Defizits bei BM-Diagnose (ja/nein/unbekannt)
   • Neurologische Syndrome bei BM-Diagnose (globale zerebrale Symptome (Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel), aphasisch, dysarthrisch, pyramidale, sensible, extrapyramidale, zerebellär/vestibulo-ataxische, bulbäre, pseudobulbäre, paroxysmale, kognitive, Hirnstamm-, visuelle, meningeale, okklusive, Verhaltens-, unbekannt)
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status bei BM-Diagnose (0-1, 2-3, unbekannt)

6. Molekulares Profil (soweit verfügbar)

   • Primärtumor:

     - HER2-Status (positiv/negativ/unbekannt)

     • CPS-Score (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI-Status (Mikrosatelliteninstabilität (MSI)/Mikrosatellitenstabil (MSS)/unbekannt)
     • CLDN18.2-Status (positiv/negativ/unbekannt)

   • Hirnmetastasen:

     • HER2-Status (positiv/negativ/unbekannt)
     • CPS-Score (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI-Status (MSI-H/MSS/unbekannt)
     • CLDN18.2-Status (positiv/negativ/unbekannt)

7. Behandlungsbezogene Daten

   • Systemische Therapie vor der ersten lokalen Behandlung (ja/nein)
   • Linien systemischer Therapie vor BM-Diagnose (Anzahl; kategorisiert als 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, unbekannt)
   • Systemische Therapie nach der ersten lokalen Behandlung (ja/nein)
   • Linien systemischer Therapie nach der ersten lokalen Behandlung (Anzahl)
   • Anzahl lokaler Behandlungen pro Patient (Median mit Spannweite)

   • Für Strahlentherapie:

     - Strahlentherapiegerät (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, nicht-stereotaktischer Linac, anderes)

     - Biologisch effektive Dosis (BED) (Gy, Median mit Spannweite)

     • Äquivalente Dosis (EQD2) (Gy, Median mit Spannweite)

8. Institutionelle und Periodendaten

   • Institutionstyp (Bundeszentrum, Referenzzentrum, Regionalzentrum)

   • Behandlungszeitraum (nach Jahr der Primärkrebstdiagnose):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primäre Endpunkte:

1. Gesamtüberleben (OS): Definiert als die Zeit vom Datum der Hirnmetastasen-(BM)-Diagnose bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache oder der letzten Nachbeobachtung (zensiert).

2. Zeit bis zur intrakraniellen Progression (TTIP): Definiert als die Zeit vom Datum der Erstdiagnose des Magen- oder Speiseröhrenkarzinoms bis zum Datum der ersten BM-Detektion. Basierend auf diesem Intervall werden Patienten in zwei Gruppen kategorisiert:

   - Synchrone BM: BM diagnostiziert entweder vor oder innerhalb von 2 Monaten (≤ 60 Tagen) nach der Primärtumordiagnose.

   - Metachrone BM: BM diagnostiziert mehr als 2 Monate (> 60 Tage) nach der Primärtumordiagnose.

3. Zentralnervensystem progressionsfreies Überleben (CNS-PFS): Definiert als die Zeit vom Datum der ersten lokalen Behandlung für BM bis zum Datum der nachfolgenden intrakraniellen Progression oder der letzten instrumentellen Nachbeobachtung (zensiert). Nachfolgende intrakranielle Progression umfasst:

   • Fortgesetztes Wachstum der behandelten Läsion (≤ 6 Monate danach);
   • Lokales Rezidiv der behandelten Läsion (> 6 Monate danach);
   • Entwicklung neuer distanter intrakranieller Läsionen.

Sekundäre Endpunkte:

1. Gesamtüberleben ab Erstdiagnose: Zeit von der Erstdiagnose des Magen- oder Speiseröhrenkarzinoms bis zum Tod jeglicher Ursache oder der letzten Nachbeobachtung.
2. Krebs-spezifisches Überleben (Competing-Risks-Analyse): Zeit von der BM-Diagnose bis zum Tod durch Krebsprogression (intrakraniell und/oder extrakraniell), wobei Tod durch andere Ursachen als konkurrierendes Ereignis berücksichtigt wird.
3. Kumulative Inzidenz des Todes durch intrakranielle Progression: Tod, der direkt neurologischen Komplikationen aufgrund fortschreitender intrakranieller Erkrankung zuzuschreiben ist, analysiert mittels Competing-Risks-Methodik mit Tod durch andere Ursachen als konkurrierende Ereignisse.
4. Kumulative Inzidenz des Todes durch extrakranielle Progression: Tod, der der systemischen Erkrankungsprogression bei kontrollierter intrakranieller Erkrankung zuzuschreiben ist, analysiert mittels Competing-Risks-Methodik.
5. Kumulative Inzidenz des Todes durch andere Ursachen: Tod durch Ursachen, die nicht mit der Krebsprogression zusammenhängen, analysiert mittels Competing-Risks-Methodik.
6. Kumulative Inzidenz wiederholter lokaler Interventionen: Der kumulative Anteil von Patienten, die nach der initialen lokalen Therapie eine zusätzliche lokale Behandlung (Neurochirurgie oder Strahlentherapie) für eine intrakranielle Erkrankungsprogression erhalten. Dieser Endpunkt erfasst die Gesamtbelastung durch wiederholte Eingriffe, die für rezidivierende oder neue intrakranielle Läsionen während der Nachbeobachtung erforderlich sind. Tod ohne wiederholte Intervention wird in der Analyse als konkurrierendes Ereignis behandelt.

Statistische Analyse. Alle statistischen Analysen werden mit IBM SPSS Statistics (Version 29.0) und STATA (Version 17.0, StataCorp LLC) durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.

• Deskriptive Statistik. Kategoriale Variablen werden als absolute Häufigkeiten (n) und relative Häufigkeiten (%) dargestellt. Kontinuierliche Variablen werden auf Normalverteilung geprüft. Normalverteilte Variablen werden als Mittelwert mit Standardabweichung (SD) dargestellt; nicht-normalverteilte Variablen werden als Median mit Interquartilsabstand (IQR) oder voller Spannweite dargestellt. Die Häufigkeit fehlender Daten wird für jede Variable angegeben. Wo angemessen, wird eine multiple Imputation mittels verketteter Gleichungen (MICE) in Betracht gezogen, um fehlende Daten zu adressieren und Bias zu minimieren.
• Überlebensanalyse. Überlebenskurven werden mittels der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Mediane Überlebenszeiten mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) werden berichtet. Der Vergleich von Überlebenskurven zwischen Gruppen wird mit dem Log-Rank-Test und, wo angemessen, dem Breslow-Wilcoxon-Test durchgeführt.

Für Analysen ursachenspezifischer Todesfälle wird die Competing-Risks-Methodik eingesetzt, um die kumulative Inzidenz des Todes durch intrakranielle Progression, extrakranielle Progression und andere Ursachen zu schätzen, wobei Tod durch konkurrierende Ursachen als konkurrierendes Ereignis behandelt wird.

- Univariable und multivariable Analyse. Eine univariable Analyse wird durchgeführt, um potenzielle prognostische Faktoren zu identifizieren, die mit Überlebensoutcomes assoziiert sind. Für kategoriale Variablen wird der Log-Rank-Test verwendet. Für kontinuierliche Variablen wird eine univariable Cox-Regression durchgeführt.

Variablen mit p < 0,10 in der univariablen Analyse sowie klinisch relevante Faktoren unabhängig von der Signifikanz werden in multivariable Cox-Regressionsmodelle aufgenommen, um unabhängige prognostische Faktoren zu identifizieren. Die Proportional-Hazards-Annahme wird getestet. Ergebnisse werden als Hazard Ratios (HR) mit 95% KI dargestellt.

- Geplante Subgruppenanalysen werden basierend auf Schlüsselvariablen wie lokaler Behandlungsmodalität, molekularem Profil, Primärtumorlokalisation, Zeitpunkt der Hirnmetastasen (synchron vs. metachron) und Vorliegen extrakranieller Erkrankung durchgeführt.

Spezifische Analysen:

• Analyse der Wachstumskinetik. Bei Patienten mit verfügbaren seriellen Bildgebungen werden die volumetrische Wachstumsrate (VGR, cm³/Tag) und die Volumenverdopplungszeit (VDT, Tage) berechnet. Diese Parameter werden mit klinischen, molekularen und Outcome-Variablen korreliert.
• Radionekrose-Analyse. Bei Patienten, die Strahlentherapie erhalten, werden die kumulative Inzidenz und die Zeit bis zur Radionekrose (TTRN) bewertet und mit Behandlungsmodalität, Dosis, Volumen und molekularem Profil korreliert.
• Zeitliche Trends. Outcomes und Behandlungsmuster werden über drei Zeitperioden (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) verglichen, um Veränderungen in der Praxis und im Überleben über die Zeit zu bewerten.
• Institutionelle Analyse. Outcomes werden über Institutionstypen (Bundes-, Referenz-, Regionalzentren) verglichen, um potenzielle Versorgungsunterschiede zu untersuchen.
• GPA-Index-Validierung. Die prognostische Genauigkeit des etablierten GI-GPA (Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment) Index wird in dieser Kohorte evaluiert und mit etwaigen neuartigen prognostischen Modellen verglichen, die aus diesen Daten entwickelt werden.

Umgang mit fehlenden Daten. Der Anteil fehlender Daten wird für alle Variablen berichtet. Muster der Datenlücken werden untersucht. Wo angemessen und unter der Annahme, dass Daten zufällig fehlen, wird eine multiple Imputation mittels verketteter Gleichungen (MICE) durchgeführt, um fehlende Werte für Schlüsselvariablen in multivariablen Modellen zu imputieren.

Die Ergebnisse dieser groß angelegten, internationalen Studie zielen darauf ab, hochwertige Evidenz zur Leitung der klinischen Entscheidungsfindung zu liefern und den Weg für personalisierte Behandlungsansätze für diese seltene, aber herausfordernde Patientengruppe zu ebnen.