Strategie di trattamento locale per metastasi cerebrali da cancro gastrico ed esofageo (GASTROBRAIN)

Le metastasi cerebrali (MC) che originano dal cancro gastrico (CG) e dal cancro esofageo (CE) rappresentano una complicanza rara ma devastante delle neoplasie maligne del tratto gastrointestinale superiore. Le stime storiche hanno collocato l'incidenza di MC in questa popolazione ben al di sotto dell'1%, con alcune delle prime grandi serie che riportavano cifre basse come lo 0,16% allo 0,7%. Questa rarità, tuttavia, nasconde il significato clinico del problema. Nonostante i progressi nella terapia sistemica, la prognosi per questi pazienti è rimasta ostinatamente scarsa, con la sopravvivenza globale mediana ancora misurata in mesi.

La scarsità di dati risultante direttamente da questa bassa incidenza ha creato una lacuna conoscitiva critica. L'attuale base di evidenze è frammentata, consistendo prevalentemente in piccole serie di casi monocentriche. Questi studi sono intrinsecamente limitati da bias di selezione e mancano della potenza statistica per trarre conclusioni definitive sulla sequenza ottimale e sull'efficacia comparativa delle varie modalità di trattamento locale.

Questa mancanza di evidenze di alto livello ha conseguenze cliniche dirette. Le decisioni terapeutiche per i pazienti con MC da CG e CE sono frequentemente estrapolate dai dati su altri tumori solidi, come il cancro del polmone o della mammella, o sono basate sulla preferenza istituzionale e sull'esperienza del medico. Questa incertezza sottolinea un profondo bisogno clinico insoddisfatto di dati su larga scala, del mondo reale.

Ricercatori di un consorzio internazionale multicentrico di centri oncologici hanno quindi avviato uno sforzo collaborativo per creare il più grande e completo set di dati di pazienti con metastasi cerebrali da cancro gastrico ed esofageo descritto fino ad oggi. Aggregando dati clinici, patologici, molecolari e relativi al trattamento di pazienti diagnosticati nell'ultimo quarto di secolo (2000-2025), questo set di dati consentirà un'analisi robusta dei modelli di trattamento locale moderni, degli esiti oncologici a lungo termine e dei fattori prognostici – con l'obiettivo ultimo di fornire approfondimenti basati sull'evidenza per guidare il processo decisionale clinico per questa rara e impegnativa popolazione di pazienti.

L'obiettivo primario di questo studio è valutare, in una vasta coorte del mondo reale multicentrica, l'efficacia delle seguenti modalità di trattamento locale per le metastasi cerebrali da cancro gastrico ed esofageo:

1. Resezione neurochirurgica (NRS):

   • Resezione en-bloc (EBR)
   • Resezione totale piecemeal (TPR)
   • Resezione subtotale (SPR) o parziale piecemeal (PPR)
   • Estensione della resezione sconosciuta

2. Radioterapia (RT):

   • Radiochirurgia stereotassica (SRS)
   • Radiochirurgia stereotassica frazionata (stSRS)
   • Radioterapia stereotassica (ipofrazionata) (SRT)
   • Radioterapia cerebrale totale (WBRT)

3. Modalità di trattamento locale combinate:

   • NRS con WBRT postoperatoria
   • NRS con SRT/SRS postoperatoria
   • SRS preoperatoria seguita da NRS
   • Radioterapia combinata (SRS e WBRT, SRT e WBRT, SRS e SRT)
4. Nessun trattamento locale

I dati da raccogliere per ciascun paziente includeranno:

1. Dati demografici e Caratteristiche Basali

   • Sesso (maschio/femmina)
   • Età alla diagnosi del tumore primario (anni, mediana con range)
   • Età alla diagnosi delle metastasi cerebrali (MC) (anni, mediana con range)

2. Caratteristiche del Tumore Primario

   • Classificazione TNM (8a edizione: categorie T, N, M con sottocategorie, incluso X quando sconosciuto)
   • Stadio della malattia alla diagnosi iniziale (I-II, III, IV, sconosciuto)
   • Storia di resezione del tumore primario (sì/no/sconosciuto)
   • Localizzazione del tumore primario (Esofago, Giunzione Gastroesofagea (GEJ), Stomaco)
   • Istologia (adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma esofageo, carcinoma a cellule squamose esofageo, sconosciuto)

   • Grado:

     • Alto grado (scarsamente differenziato / G3)
     • Basso grado (ben differenziato / moderatamente differenziato / G1-G2)
     • Sconosciuto
   • Classificazione di Lauren (applicabile all'adenocarcinoma gastrico): intestinale, diffuso, misto, non classificato, sconosciuto

3. Carico di Malattia Extracranica:

   • Alla diagnosi iniziale di cancro:

     • Numero di sedi di organi extracranici coinvolti (1, 2, ≥ 3, sconosciuto)
     • Localizzazione delle metastasi extracraniche (fegato, polmone, peritoneo, osso, ghiandole surrenali, tessuti molli, linfonodi distanti, altro; con specificazione di coinvolgimento esclusivo vs. combinato)

   • Al momento della diagnosi di MC:

     • Presenza di metastasi extracraniche (sì/no/sconosciuto)
     • Numero di sedi di organi extracranici coinvolti (1, 2, ≥ 3, sconosciuto)
     • Localizzazione delle metastasi extracraniche (fegato, polmone, peritoneo, osso, ghiandole surrenali, tessuti molli, linfonodi distanti, altro; con specificazione di coinvolgimento esclusivo vs. combinato; includendo malattia "esclusivamente cerebrale")
     • Attività della malattia extracranica (stabile, in progressione, esclusivamente cerebrale, sconosciuto)

4. Caratteristiche del Tumore Intracranico

   • Numero di MC alla diagnosi (mediana con range; categorizzato come solitaria vs. ≥ 2)
   • Localizzazione relativa al tentorio (sopratentoriale, sottotentoriale, entrambe)
   • Per MC solitaria: localizzazione specifica (lobo frontale, temporale, parietale, occipitale; cervelletto; emisfero sinistro/destro; sconosciuto)
   • Volume tumorale intracranico cumulativo (CITV) (cm³, mediana con range; categorizzato in gruppi di volume clinicamente rilevanti)
   • Volume del tumore intracranico più grande (LITV) (cm³, mediana con range; categorizzato in gruppi di volume clinicamente rilevanti)
   • Diametro massimo del tumore intracranico più grande (cm, mediana con range; categorizzato in gruppi di diametro clinicamente rilevanti)
   • Caratteristiche radiologiche (presente/assente/sconosciuto): Edema perifocale, Effetto massa, Sindrome di dislocazione, Compressione ventricolare (laterale, III, IV), Compressione del tronco encefalico, Emorragia intratumorale, Necrosi intratumorale, Malattia leptomeningea (LMD), Idrocefalo ostruttivo, Distruzione ossea, Erniazione delle tonsille cerebellari

5. Presentazione Clinica

   • Tempistica della diagnosi di MC:

     - Sincrona (entro 60 giorni dalla diagnosi del tumore primario o come presentazione iniziale)

     • Metacrona (> 60 giorni dopo la diagnosi del tumore primario)
     • Sconosciuta
   • Sintomi neurologici alla diagnosi di MC (sintomatico, asintomatico, sconosciuto)
   • Presenza di deficit neurologico alla diagnosi di MC (sì/no/sconosciuto)
   • Sindromi neurologiche alla diagnosi di MC (sintomi cerebrali globali (cefalea, nausea, vomito, vertigini), afasica, disartrica, piramidale, sensitiva, extrapiramidale, cerebellare/vestibolo- atassica, bulbare, pseudobulbare, parossistica, cognitiva, del tronco encefalico, visiva, meningea, ostruttiva, comportamentale, sconosciuta)
   • Performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) alla diagnosi di MC (0-1, 2-3, sconosciuto)

6. Profilo Molecolare (dove disponibile)

   • Tumore primario:

     - Stato HER2 (positivo/negativo/sconosciuto)

     • Punteggio CPS (PD-L1 Combined Positive Score)
     • Stato MSI (Instabilità dei Microsatelliti (MSI)/Stabilità dei Microsatelliti (MSS)/sconosciuto)
     • Stato CLDN18.2 (positivo/negativo/sconosciuto)

   • Metastasi cerebrali:

     • Stato HER2 (positivo/negativo/sconosciuto)
     • Punteggio CPS (PD-L1 Combined Positive Score)
     • Stato MSI (MSI-H/MSS/sconosciuto)
     • Stato CLDN18.2 (positivo/negativo/sconosciuto)

7. Dati Relativi al Trattamento

   • Terapia sistemica prima del primo trattamento locale (sì/no)
   • Linee di terapia sistemica prima della diagnosi di MC (numero; categorizzate come 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, sconosciuto)
   • Terapia sistemica dopo il primo trattamento locale (sì/no)
   • Linee di terapia sistemica dopo il primo trattamento locale (numero)
   • Numero di trattamenti locali per paziente (mediana con range)

   • Per radioterapia:

     - Dispositivo di radioterapia (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, linac non stereotassico, altro)

     - Dose biologicamente efficace (BED) (Gy, mediana con range)

     • Dose equivalente (EQD2) (Gy, mediana con range)

8. Dati Istituzionali e di Periodo

   • Tipo di istituzione (centro federale, centro di riferimento, centro regionale)

   • Periodo di trattamento (per anno di diagnosi del tumore primario):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Endpoint Primari:

1. Sopravvivenza Globale (OS): Definito come il tempo dalla data di diagnosi della metastasi cerebrale (MC) alla data di morte per qualsiasi causa o all'ultimo follow-up (censurato).

2. Tempo alla Progressione Intracranica (TTIP): Definito come il tempo dalla data della diagnosi iniziale di cancro gastrico ed esofageo alla data della prima rilevazione di MC. Sulla base di questo intervallo, i pazienti saranno categorizzati in due gruppi:

   - MC Sincrona: MC diagnosticata prima o entro 2 mesi (≤ 60 giorni) dalla diagnosi del tumore primario.

   - MC Metacrona: MC diagnosticata più di 2 mesi (> 60 giorni) dopo la diagnosi del tumore primario.

3. Sopravvivenza Libera da Progressione del Sistema Nervoso Centrale (CNS-PFS): Definito come il tempo dalla data del primo trattamento locale per MC alla data della successiva progressione intracranica o dell'ultimo follow-up strumentale (censurato). La successiva progressione intracranica include:

   • Crescita continua della lesione trattata (≤ 6 mesi da essa);
   • Recidiva locale della lesione trattata (> 6 mesi da essa);
   • Sviluppo di nuove lesioni intracraniche distanti.

Endpoint Secondari:

1. Sopravvivenza Globale dalla Diagnosi Iniziale: Tempo dalla diagnosi iniziale di cancro gastrico ed esofageo alla morte per qualsiasi causa o all'ultimo follow-up.
2. Sopravvivenza Specifica per Cancro (Analisi dei Rischi Competitivi): Tempo dalla diagnosi di MC alla morte per progressione del cancro (intracranica e/o extracranica), considerando la morte per altre cause come evento competitivo.
3. Incidenza Cumulativa di Morte da Progressione Intracranica: Morte direttamente attribuibile a complicanze neurologiche risultanti da malattia intracranica progressiva, analizzata utilizzando la metodologia dei rischi competitivi con la morte per altre cause come eventi competitivi.
4. Incidenza Cumulativa di Morte da Progressione Extracranica: Morte attribuibile alla progressione della malattia sistemica in presenza di malattia intracranica controllata, analizzata utilizzando la metodologia dei rischi competitivi.
5. Incidenza Cumulativa di Morte per Altre Cause: Morte per cause non correlate alla progressione del cancro, analizzata utilizzando la metodologia dei rischi competitivi.
6. Incidenza Cumulativa di Ripetuti Interventi Locali: La proporzione cumulativa di pazienti che subiscono qualsiasi trattamento locale aggiuntivo (neurochirurgia o radioterapia) per progressione della malattia intracranica in seguito alla terapia locale iniziale. Questo endpoint cattura il carico totale di procedure ripetute richieste per lesioni intracraniche ricorrenti o nuove durante il follow-up. La morte senza un intervento ripetuto è trattata come evento competitivo nell'analisi.

Analisi Statistica. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando IBM SPSS Statistics (versione 29.0) e STATA (versione 17.0, StataCorp LLC). Un valore p a due code < 0.05 sarà considerato statisticamente significativo.

• Statistiche Descrittive. Le variabili categoriche saranno presentate come frequenze assolute (n) e relative (%). Le variabili continue saranno valutate per la normalità. Le variabili distribuite normalmente saranno presentate come media con deviazione standard (DS); le variabili non distribuite normalmente saranno presentate come mediana con intervallo interquartile (IQR) o range completo. La frequenza dei dati mancanti sarà riportata per ciascuna variabile. Quando appropriato, sarà considerata l'imputazione multipla utilizzando equazioni concatenate (MICE) per affrontare i dati mancanti e minimizzare il bias.
• Analisi di Sopravvivenza. Le curve di sopravvivenza saranno stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Saranno riportati i tempi di sopravvivenza mediana con intervalli di confidenza al 95% (IC). Il confronto delle curve di sopravvivenza tra gruppi sarà eseguito utilizzando il test del log-rank e, quando appropriato, il test di Breslow-Wilcoxon.

Per le analisi di morte causa-specifica, sarà impiegata la metodologia dei rischi competitivi per stimare l'incidenza cumulativa di morte da progressione intracranica, progressione extracranica e altre cause, con la morte per cause competitive trattata come evento competitivo.

- Analisi Univariata e Multivariata. L'analisi univariata sarà eseguita per identificare potenziali fattori prognostici associati agli esiti di sopravvivenza. Per le variabili categoriche, sarà utilizzato il test del log-rank. Per le variabili continue, sarà eseguita la regressione univariata dei rischi proporzionali di Cox.

Le variabili con p < 0.10 nell'analisi univariata, così come i fattori clinicamente rilevanti indipendentemente dalla significatività, saranno inserite in modelli di regressione multivariata dei rischi proporzionali di Cox per identificare fattori prognostici indipendenti. Sarà testata l'assunzione dei rischi proporzionali. I risultati saranno presentati come hazard ratio (HR) con IC al 95%.

- Analisi di sottogruppo pre-pianificate saranno eseguite sulla base di variabili chiave come modalità di trattamento locale, profilo molecolare, localizzazione del tumore primario, tempistica delle metastasi cerebrali (sincrona vs. metacrona) e presenza di malattia extracranica.

Analisi Specifiche:

• Analisi della cinetica di crescita. Nei pazienti con imaging seriale disponibile, saranno calcolati il tasso di crescita volumetrica (VGR, cm³/giorno) e il tempo di raddoppiamento del volume (VDT, giorni). Questi parametri saranno correlati con variabili cliniche, molecolari e di esito.
• Analisi della radionecrosi. Nei pazienti sottoposti a radioterapia, saranno valutati l'incidenza cumulativa e il tempo alla radionecrosi (TTRN) e correlati con la modalità di trattamento, dose, volume e profilo molecolare.
• Tendenze temporali. Gli esiti e i modelli di trattamento saranno confrontati attraverso tre periodi di tempo (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) per valutare i cambiamenti nella pratica e nella sopravvivenza nel tempo.
• Analisi istituzionale. Gli esiti saranno confrontati tra tipi di istituzione (centri federali, di riferimento, regionali) per esplorare potenziali disparità nelle cure.
• Validazione dell'indice GPA. L'accuratezza prognostica dell'indice GI-GPA (Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment) consolidato sarà valutata in questa coorte e confrontata con eventuali nuovi modelli prognostici sviluppati da questi dati.

Gestione dei Dati Mancanti. La proporzione di dati mancanti sarà riportata per tutte le variabili. Saranno esplorati i pattern di mancanza. Quando appropriato e assumendo che i dati siano mancanti in modo casuale, sarà eseguita l'imputazione multipla utilizzando equazioni concatenate (MICE) per imputare valori mancanti per variabili chiave nei modelli multivariati.

I risultati di questo studio su larga scala e internazionale mirano a fornire evidenze di alto livello per guidare il processo decisionale clinico e aprire la strada ad approcci terapeutici personalizzati per questa rara ma impegnativa popolazione di pazienti.