Lokální léčebné strategie pro mozkové metastázy u karcinomu žaludku a jícnu (GASTROBRAIN)

Mozkové metastázy (BM) vznikající z karcinomu žaludku (GC) a karcinomu jícnu (EC) představují vzácnou, ale devastující komplikaci malignit horní části gastrointestinálního traktu. Historické odhady uváděly incidenci BM v této populaci výrazně pod 1 %, přičemž některé z nejstarších rozsáhlých sérií uváděly hodnoty až 0,16 % až 0,7 %. Tato vzácnost však zastírá klinický význam problému. Navzdory pokrokům v systémové terapii zůstává prognóza těchto pacientů tvrdošíjně špatná, přičemž medián celkového přežití se stále měří v měsících.

Nedostatek dat přímo vyplývající z této nízké incidence vytvořil kritickou mezeru ve znalostech. Současná důkazní základna je roztříštěná, tvořená převážně malými, jednocentrovými kasuistikami. Tyto studie jsou inherentně omezeny výběrovým zkreslením a postrádají statistickou sílu k vyvození definitivních závěrů o optimálním sledování a srovnávací účinnosti různých lokálních léčebných modalit.

Tento nedostatek důkazů vysoké úrovně má přímé klinické důsledky. Terapeutická rozhodnutí pro pacienty s BM z GC a EC se často extrapolují z dat o jiných solidních nádorech, jako je karcinom plic nebo prsu, nebo jsou založena na institucionální preferenci a zkušenosti lékaře. Tato nejistota podtrhuje hlubokou nenaplněnou klinickou potřebu rozsáhlých dat z reálné praxe.

Výzkumníci z mezinárodního konsorcia více institucionálních onkologických center proto zahájili společnou snahu o vytvoření dosud největšího a nejkomplexnějšího souboru dat pacientů s mozkovými metastázami karcinomu žaludku a jícnu. Slučováním klinických, patologických, molekulárních a léčebně souvisejících dat od pacientů diagnostikovaných za poslední čtvrtstoletí (2000–2025) umožní tento datový soubor robustní analýzu moderních vzorců lokální léčby, dlouhodobých onkologických výsledků a prognostických faktorů – s konečným cílem poskytnout důkazy podložené poznatky pro vedení klinického rozhodování pro tuto vzácnou a náročnou populaci pacientů.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit v rozsáhlé multicentrické kohortě z reálné praxe účinnost následujících lokálních léčebných modalit pro mozkové metastázy karcinomu žaludku a jícnu:

1. Neurochirurgická resekce (NRS):

   • En-bloc resekce (EBR)
   • Celková piecemeal resekce (TPR)
   • Subtotální (SPR) nebo částečná piecemeal resekce (PPR)
   • Rozsah resekce neznámý

2. Radioterapie (RT):

   • Stereotaktická radiochirurgie (SRS)
   • Stádium stereotaktické radiochirurgie (stSRS)
   • Stereotaktická radioterapie (hypofrakcionovaná) (SRT)
   • Radioterapie celého mozku (WBRT)

3. Kombinované lokální léčebné modality:

   • NRS s pooperační WBRT
   • NRS s pooperační SRT/SRS
   • Předoperační SRS následovaná NRS
   • Kombinovaná radioterapie (SRS a WBRT, SRT a WBRT, SRS a SRT)
4. Žádná lokální léčba

Data, která budou shromážděna pro každého pacienta, zahrnují:

1. Demografické a základní charakteristiky

   • Pohlaví (muž/žena)
   • Věk při diagnóze primárního karcinomu (roky, medián s rozsahem)
   • Věk při diagnóze mozkových metastáz (BM) (roky, medián s rozsahem)

2. Charakteristiky primárního tumoru

   • TNM klasifikace (8. vydání: kategorie T, N, M s podkategoriemi, včetně X, pokud neznámé)
   • Stádium onemocnění při počáteční diagnóze (I-II, III, IV, neznámé)
   • Anamnéza resekce primárního tumoru (ano/ne/neznámé)
   • Lokalizace primárního tumoru (jícen, gastroezofageální junkce (GEJ), žaludek)
   • Histologie (adenokarcinom žaludku, adenokarcinom jícnu, dlaždicobuněčný karcinom jícnu, neznámé)

   • Stupeň:

     • Vysoký stupeň (špatně diferencovaný / G3)
     • Nízký stupeň (dobře až středně diferencovaný / G1-G2)
     • Neznámý
   • Laurenova klasifikace (použitelná pro adenokarcinom žaludku): intestinální, difúzní, smíšený, neklasifikovaný, neznámý

3. Zátěž mimolebečního onemocnění:

   • Při počáteční diagnóze karcinomu:

     • Počet postižených mimolebečních orgánových lokalit (1, 2, ≥ 3, neznámý)
     • Lokalizace mimolebečních metastáz (játra, plíce, peritoneum, kosti, nadledviny, měkké tkáně, vzdálené lymfatické uzliny, jiné; se specifikací výlučného vs. kombinovaného postižení)

   • V době diagnózy BM:

     • Přítomnost mimolebečních metastáz (ano/ne/neznámé)
     • Počet postižených mimolebečních orgánových lokalit (1, 2, ≥ 3, neznámý)
     • Lokalizace mimolebečních metastáz (játra, plíce, peritoneum, kosti, nadledviny, měkké tkáně, vzdálené lymfatické uzliny, jiné; se specifikací výlučného vs. kombinovaného postižení; včetně onemocnění „výlučně mozkového“)
     • Aktivita mimolebečního onemocnění (stabilní, progredující, výlučně mozkové, neznámé)

4. Charakteristiky nitrolebečního tumoru

   • Počet BM při diagnóze (medián s rozsahem; kategorizováno jako solitární vs. ≥ 2)
   • Lokalizace vzhledem k tentoriu (supratentoriální, infratentoriální, obojí)
   • Pro solitární BM: specifická lokalizace (čelní, temporální, parietální, okcipitální lalok; mozeček; levá/pravá hemisféra; neznámá)
   • Kumulativní nitrolebeční objem tumoru (CITV) (cm³, medián s rozsahem; kategorizováno do klinicky relevantních objemových skupin)
   • Největší nitrolebeční objem tumoru (LITV) (cm³, medián s rozsahem; kategorizováno do klinicky relevantních objemových skupin)
   • Maximální průměr největšího nitrolebečního tumoru (cm, medián s rozsahem; kategorizováno do klinicky relevantních průměrových skupin)
   • Radiologické znaky (přítomné/nepřítomné/neznámé): Perifokální edém, Masový efekt, Syndrom dislokace, Komprese komor (laterální, III, IV), Komprese mozkového kmene, Nitrotumorální krvácení, Nitrotumorální nekróza, Leptomeningeální onemocnění (LMD), Okluzivní hydrocefalus, Destrukce kosti, Herniace cerebelárních tonzil

5. Klinická prezentace

   • Načasování diagnózy BM:

     - Synchronní (do 60 dnů od diagnózy primárního tumoru nebo jako počáteční prezentace)

     • Metachronní (> 60 dnů po diagnóze primárního tumoru)
     • Neznámé
   • Neurologické příznaky při diagnóze BM (symptomatické, asymptomatické, neznámé)
   • Přítomnost neurologického deficitu při diagnóze BM (ano/ne/neznámé)
   • Neurologické syndromy při diagnóze BM (globální cerebrální příznaky (bolest hlavy, nevolnost, zvracení, závratě), afázie, dysartrie, pyramidové, senzorické, extrapyramidové, cerebelární/vestibulo-ataktické, bulbární, pseudobulbární, paroxyzmální, kognitivní, mozkového kmene, zrakové, meningeální, okluzivní, behaviorální, neznámé)
   • Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) při diagnóze BM (0-1, 2-3, neznámý)

6. Molekulární profil (kde je k dispozici)

   • Primární tumor:

     - HER2 status (pozitivní/negativní/neznámý)

     • Skóre CPS (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI status (Microsatellite Instability (MSI)/Microsatellite Stable (MSS)/neznámý)
     • CLDN18.2 status (pozitivní/negativní/neznámý)

   • Mozkové metastázy:

     • HER2 status (pozitivní/negativní/neznámý)
     • Skóre CPS (PD-L1 Combined Positive Score)
     • MSI status (MSI-H/MSS/neznámý)
     • CLDN18.2 status (pozitivní/negativní/neznámý)

7. Léčebně související data

   • Systémová terapie před první lokální léčbou (ano/ne)
   • Linie systémové terapie před diagnózou BM (číslo; kategorizováno jako 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, neznámé)
   • Systémová terapie po první lokální léčbě (ano/ne)
   • Linie systémové terapie po první lokální léčbě (číslo)
   • Počet lokálních léčebných zákroků na pacienta (medián s rozsahem)

   • Pro radioterapii:

     - Zařízení radiační terapie (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, nestereotaktický linac, jiné)

     - Biologicky efektivní dávka (BED) (Gy, medián s rozsahem)

     • Ekvivalentní dávka (EQD2) (Gy, medián s rozsahem)

8. Institucionální a periodická data

   • Typ instituce (federální centrum, referenční centrum, regionální centrum)

   • Léčebné období (podle roku diagnózy primárního karcinomu):

     • 2000-2010
     • 2011-2020
     • 2021-2025

Primární cíle:

1. Celkové přežití (OS): Definováno jako čas od data diagnózy mozkové metastázy (BM) do data úmrtí z jakékoli příčiny nebo posledního sledování (cenzorováno).

2. Čas do nitrolebeční progrese (TTIP): Definováno jako čas od data počáteční diagnózy karcinomu žaludku a jícnu do data první detekce BM. Na základě tohoto intervalu budou pacienti kategorizováni do dvou skupin:

   - Synchronní BM: BM diagnostikovány buď před nebo do 2 měsíců (≤ 60 dnů) od diagnózy primárního tumoru.

   - Metachronní BM: BM diagnostikovány více než 2 měsíce (> 60 dnů) po diagnóze primárního tumoru.

3. Progrese volné přežití centrálního nervového systému (CNS-PFS): Definováno jako čas od data první lokální léčby BM do data následné nitrolebeční progrese nebo posledního instrumentálního sledování (cenzorováno). Následná nitrolebeční progrese zahrnuje:

   • Pokračující růst léčené léze (≤ 6 měsíců od ní);
   • Lokální recidiva léčené léze (> 6 měsíců od ní);
   • Vývoj nových vzdálených nitrolebečních lézí.

Sekundární cíle:

1. Celkové přežití od počáteční diagnózy: Čas od počáteční diagnózy karcinomu žaludku a jícnu do úmrtí z jakékoli příčiny nebo posledního sledování.
2. Karcinom specifické přežití (analýza konkurenčních rizik): Čas od diagnózy BM do úmrtí z důvodu progrese karcinomu (nitrolebeční a/nebo mimolebeční), s úmrtím z jiných příčin jako konkurenční událost.
3. Kumulativní incidence úmrtí z důvodu nitrolebeční progrese: Úmrtí přímo přisouditelná neurologickým komplikacím vyplývajícím z progresivního nitrolebečního onemocnění, analyzováno pomocí metodiky konkurenčních rizik s úmrtím z jiných příčin jako konkurenční události.
4. Kumulativní incidence úmrtí z důvodu mimolebeční progrese: Úmrtí přisouditelná progresi systémového onemocnění za přítomnosti kontrolovaného nitrolebečního onemocnění, analyzováno pomocí metodiky konkurenčních rizik.
5. Kumulativní incidence úmrtí z jiných příčin: Úmrtí z příčin nesouvisejících s progresí karcinomu, analyzováno pomocí metodiky konkurenčních rizik.
6. Kumulativní incidence opakovaných lokálních intervencí: Kumulativní podíl pacientů podstupujících jakýkoli další lokální léčebný zákrok (neurochirurgie nebo radioterapie) pro progresi nitrolebečního onemocnění po počáteční lokální terapii. Tento cíl zachycuje celkovou zátěž opakovaných procedur vyžadovaných pro recidivující nebo nové nitrolebeční léze během sledování. Úmrtí bez opakované intervence je v analýze považováno za konkurenční událost.

Statistická analýza. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí IBM SPSS Statistics (verze 29.0) a STATA (verze 17.0, StataCorp LLC). Oboustranná p-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou.

• Deskriptivní statistika. Kategorické proměnné budou prezentovány jako absolutní frekvence (n) a relativní frekvence (%). Kontinuální proměnné budou hodnoceny na normalitu. Normálně rozdělené proměnné budou prezentovány jako průměr se směrodatnou odchylkou (SD); nenormálně rozdělené proměnné budou prezentovány jako medián s interkvartilovým rozsahem (IQR) nebo plným rozsahem. Frekvence chybějících dat bude hlášena pro každou proměnnou. V případě potřeby bude zvážena násobná imputace pomocí řetězových rovnic (MICE) pro řešení chybějících dat a minimalizaci zkreslení.
• Analýza přežití. Křivky přežití budou odhadnuty pomocí Kaplan-Meierovy metody. Mediány přežití s 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou hlášeny. Porovnání křivek přežití mezi skupinami bude provedeno pomocí log-rank testu a v případě potřeby Breslow-Wilcoxonova testu.

Pro analýzy specifických příčin úmrtí bude použita metodika konkurenčních rizik k odhadu kumulativní incidence úmrtí z důvodu nitrolebeční progrese, mimolebeční progrese a jiných příčin, s úmrtím z konkurenčních příčin jako konkurenční událost.

- Jednorozměrná a vícerozměrná analýza. Jednorozměrná analýza bude provedena k identifikaci potenciálních prognostických faktorů spojených s výsledky přežití. Pro kategorické proměnné bude použit log-rank test. Pro kontinuální proměnné bude provedena jednorozměrná Coxova regrese proporcionálních rizik.

Proměnné s p < 0,10 v jednorozměrné analýze, stejně jako klinicky relevantní faktory bez ohledu na významnost, budou vloženy do vícerozměrných Coxových regresních modelů proporcionálních rizik k identifikaci nezávislých prognostických faktorů. Předpoklad proporcionálních rizik bude testován. Výsledky budou prezentovány jako poměry rizik (HR) s 95% CI.

- Plánované podskupinové analýzy budou provedeny na základě klíčových proměnných, jako je lokální léčebná modalita, molekulární profil, lokalizace primárního tumoru, načasování mozkových metastáz (synchronní vs. metachronní) a přítomnost mimolebečního onemocnění.

Specifické analýzy:

• Analýza kinetiky růstu. U pacientů s dostupným sériovým zobrazením bude vypočítána objemová rychlost růstu (VGR, cm³/den) a doba zdvojnásobení objemu (VDT, dny). Tyto parametry budou korelovány s klinickými, molekulárními a výsledkovými proměnnými.
• Analýza radionekrózy. U pacientů podstupujících radioterapii bude hodnocena kumulativní incidence a čas do radionekrózy (TTRN) a korelována s léčebnou modalitou, dávkou, objemem a molekulárním profilem.
• Časové trendy. Výsledky a léčebné vzorce budou porovnány napříč třemi časovými obdobími (2000–2010, 2011–2020, 2021–2025) k posouzení změn v praxi a přežití v čase.
• Institucionální analýza. Výsledky budou porovnány napříč typy institucí (federální, referenční, regionální centra) k prozkoumání potenciálních rozdílů v péči.
• Validace indexu GPA. Prognostická přesnost zavedeného indexu GI-GPA (Gastrointestinal Graded Prognostic Assessment) bude vyhodnocena v této kohortě a porovnána s jakýmikoli novými prognostickými modely vyvinutými z těchto dat.

Zpracování chybějících dat. Podíl chybějících dat bude hlášen pro všechny proměnné. Budou prozkoumány vzorce chybějících hodnot. V případě potřeby a za předpokladu, že data chybí náhodně, bude provedena násobná imputace pomocí řetězových rovnic (MICE) k imputaci chybějících hodnot pro klíčové proměnné ve vícerozměrných modelech.

Výsledky této rozsáhlé mezinárodní studie si kladou za cíl poskytnout důkazy vysoké úrovně pro vedení klinického rozhodování a otevřít cestu personalizovaným léčebným přístupům pro tuto vzácnou, ale náročnou populaci pacientů.